Registe-se ou Login
Registe-se agora na nossa plataforma e tenha acesso a uma grande variedade de tópicos de saúde.
CETOTIFENO
Cápsulas
O cetotifeno é um anti-asmático não broncodilatador que inibe o efeito de certas substâncias endógenas reconhecidas como mediadores inflamatórios, exercendo assim uma actividade anti-alérgica.
Ensaios laboratoriais revelaram as seguintes propriedades do cetotifeno, que podem contribuir para a sua actividade anti-asmática:
- Inibição da libertação de mediadores alérgicos tais como a histamina e osleucotrienos
- Supressão da estimulação dos eosinófilos pelas citoquinas recombinantes humanas e, portanto, supressão do influxo de eosinófilos para os locaisinflamatórios
- Inibição do desenvolvimento de hiperreactividade das vias respiratórias associada à activação de plaquetas pelo PAF (Factor de Activação das Plaquetas) ou causada pela activação neural após o uso de fármacos simpaticomiméticos ou exposição a alergénos
- O cetotifeno é uma substância com uma potente acção anti-alérgica possuindo propriedades bloqueadoras do tipo não competitivo dos receptores H1 da histamina. Deste modo, pode igualmente empregar-se em lugar dos clássicos antagonistas dos receptores da histamina (H1).
Propriedades farmacocinéticas
Absorção:
A absorção do Cetotifeno é quase completa após administração oral. A biodisponibilidade é de cerca de 50% devido ao efeito de primeira passagem hepática ser aproximadamente de 50%. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas no prazo de 2-4 horas.
Distribuição:
A ligação às proteínas plasmáticas é de 75%.
Biotransformação:
O principal metabolito, cetotifeno - N - glucoronido, é praticamente inactivo.
O metabolismo nas crianças é idêntico ao dos adultos, mas a "clearance" é mais elevada que nos adultos. Recomenda-se portanto que seja administrada a posologia indicada para adultos, a crianças com mais de 3 anos de idade.
Eliminação:
O cetotifeno tem uma eliminação bifásica com uma semi-vida curta de 3 a 5 horas e outra mais longa de 21 horas. Cerca de 1% é excretado inalterado na urina em 48 horas, e 60-70% sob a forma de metabolitos.
As crianças com mais de 3 anos necessitam da mesma posologia que os adultos.
Efeito dos alimentos:
A biodisponibilidade de qualquer das formas de Cetotifeno não é influenciada pelos alimentos.
Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade aguda:
Os estudos de toxicidade aguda do cetotifeno em ratos, ratinhos e coelhos revelaram valores da DL50 superiores a 300 mg/Kg de peso corporal por via oral e entre 5 e 20 mg/Kg por via i.v.. Os efeitos adversos induzidos pela sobredosagem foram dispneia e excitação motora seguida de espasmos e sonolência. Os sinais de toxicidade surgiram rapidamente e desapareceram ao fim de algumas horas; não há evidência de efeitos cumulativos ou retardados. Outros estudos em ratos mostraram um valor da DL50 do cetotifeno por via oral de 161 mg/Kg e demostraram que a toxicidade do Cetotifeno xarope (DL50 =31,1 ml/Kg) podia ser atribuída apenas ao excipiente sorbitol.
Uma dose diária total de 10 ml administrada a uma criança de 30 Kg seria equivalente a 0,33 ml/Kg de Cetotifeno Xarope e 0,07 mg/Kg de cetotifeno base, indicando uma margem de segurança suficientemente larga. A injecção intracutânea de cetotifeno a porquinhos da India não evidenciou qualquer potencial de sensibilização cutânea.
Mutagenicidade:
O cetotifeno e/ou os seus metabolitos mostraram-se destituidos de potencial genotóxico quando investigados in vitro para a indução de mutações genéticas em Salmonella typhimurum, nas aberrações cromossómicas nas células V79 de hamster chinês, ou nas lesões primárias de DNA em culturas de hepatócito de rato.
Não foi observada qualquer actividade clastogénica in vivo (análise citogénica de células de medula óssea de hamster chinês, doseamento de micronucleos da medula óssea de ratos).
Do mesmo modo não foram evidentes quaisquer efeitos mutagénicos nas células germinais de rato macho no teste letal dominante.
Carcinogenicidade:
Em ratos submetidos a um tratamento contínuo na dieta durante 24 meses, as doses máximas toleradas de 71 mg/Kg de cetotifeno por dia não revelaram qualquer potencial carcinogénico. Não se obtiveram evidências de efeitos tumorigénicos em ratos tratados na dieta com doses até 88 mg/Kg de peso corporal durante 74 semanas.
Toxicidade reprodutiva:
O cetotifeno não revelou qualquer potencial embriotóxico ou teratogénico em ratos ou coelhos. Em ratos macho tratados durante 10 semanas (i.e. um período superior ao período de esparmatogénese) antes do acasalamento, a fertilidade não foi afectada na dose tolerada de 10 mg/Kg por dia.
A fertilidade dos ratos fêmea assim como o desenvolvimento pré-natal, gravidez e desmame das crias não foram negativamente afectados pelo tratamento com cetotifeno com doses orais até 50 mg/Kg por dia, embora se tenha observado toxicidade não específica nas fêmeas grávidas em doses de 10 mg/Kg ou superiores. Do mesmo modo não se observou qualquer efeito adverso do tratamento na fase peri-natal. Devido à toxicidade materna registou-se alguma diminuição ponderal e na sobrevivência das crias durante os primeiros dias de desenvolvimento pré-natal com a dose mais elevada de 50 mg/Kg por dia.
- Tratamento preventivo da asma brônquica, especialmente quando associado com sintomas atópicos. Cetotifeno não interrompe as crises de asma já desencadeadas.
- Prevenção e tratamento de perturbações alérgicas multi-sistema: urticária crónica. dermatite atópica. rinite alérgica e conjuntivite.
Adultos
- 1 mg, 2 vezes ao dia (com as refeições da manhã e da noite).
- Nos doentes susceptíveis a sedação, é recomendado um aumento posológico lento durante a primeira semana de tratamento, começando-se por 1 mg à noite aumentando depois para a dose terapêutica óptima.
- A posologia diária pode ser aumentada para 4 mg se necessário duas vezes ao dia.
- Com doses mais elevadas pode esperar-se um início de acção mais rápido.
Crianças
- Observações clínicas concordam com os dados farmacocinéticos indicando que as crianças podem necessitar de doses mais elevadas em mg/Kg (peso corporal) do que os adultos, de modo a obter resultados óptimos. Estas doses mais elevadas são tão bem toleradas como as doses baixas.
- Crianças entre os 6 meses e os 3 anos: 0,05 mg (= 0,25 ml de xarope) por Kg de peso corporal, 2 vezes por dia (de manhã e à noite). Exemplo: uma criança de 10 Kg receberia 2,5 ml (= ½ colher de chá) de xarope,de manhã e à noite.
- Crianças com mais de 3 anos: 5 ml de xarope (uma colher de chá) ou 1 cápsula (1 mg) duas vezes ao dia com a refeição da manhã e da noite.
Uso nos idosos
- A experiência com cetotifeno tem demonstrado que o seu uso nas pessoas idosas não requer cuidados especiais.
Tratamento concomitante com broncodilatadores
- Caso se empreguem concomitantemente broncodilatadores com cetotifeno, poder-se-á verificar uma redução na frequência do emprego de broncodilatadores.
- Se for necessário suspender o tratamento com cetotifeno, deverá o mesmo ser feito progressivamente durante um período de 2 a 4 semanas. Pode verificar-se recidiva dos sintomas da asma.
Nota relativa ao tratamento preventivo da asma brônquica
- Na prevenção da asma brônquica podem ser necessárias várias semanas de tratamento para conseguir o efeito terapêutico máximo. Por isso deve recomendar-se aos doentes que não respondem de um modo adequado no espaço de algumas semanas, que o tratamento seja mantido por um mínimo de 2 a 3 meses.
Administração: Via Oral
- As cápsulas devem ser tomadas com as refeições
Cetotifeno pode potenciar os efeitos dos depressores do sistema nervoso central, antihistamínicos. O Cetotifeno pode também potenciar os efeitos depressores do SNC do álcool.
No início do tratamento, pode ocorrer sedação, secura de boca e tonturas que geralmente desaparecem espontaneamente com a continuação do tratamento. Foram observados sintomas de estimulação do SNC, tais como excitação,irritabilidade, insónia e nervosismo, particularmente em crianças.
Infecções e infestações:
Pouco frequentes: Cistite.
Doenças do sistema imunitário:
Muito raros: Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, reacção cutânea grave.
Doenças do metabolismo e da nutrição:
Raros: Aumento de peso.
Perturbações do foro psiquiátrico:
Frequentes: Excitação, irritabilidade, insónias, nervosismo.
Doenças do sistema nervoso:
Pouco frequentes: Tonturas.
Raros: Sedação.
Doenças Gastrointestinais:
Pouco frequentes: Boca seca.
Afecções hepatobiliares:
Muito raros: Hepatite, aumento das enzimas hepáticas.
muito frequentes (≥ 1/10)
frequentes (≥ 1/100, < 1/10)
pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100)
raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
muito raros (<1/10.000), incluindo relatos isolados
Contraindicações
- Hipersensibilidade ao cetotifeno ou a qualquer um dos excipientes do medicamento.
Advertências e Precauções
- No início de um tratamento prolongado com cetotifeno, nunca se deve parar abruptamente qualquer medicação anti-asmática sintomática ou profilática já instituída.
Esta precaução aplica-se principalmente aos corticosteróides sistémicos, devido à possível existência de insuficiência cortico-suprarenal nos doentes esteróido-dependentes; neste caso, a normalização da resposta hipófiso-suprarenal pode levar até um ano.
- Em casos raros observou-se uma trombocitopenia reversível em doentestratados simultaneamente com cetotifeno e anti-diabéticos orais.
Devem por isso efectuar-se contagens plaquetárias nos doentes sujeitos a esta associação medicamentosa.
- São muito raros os relatos de convulsões durante o tratamento com cetotifeno.
Considerando que cetotifeno pode baixar o limiar da crise, a sua utilização em doentes com história de epilepsia deve ser cautelosa.
Gravidez
Embora em animais o cetotifeno não tenha mostrado qualquer efeito sobre a gravidez ou sobre o desenvolvimento peri- e pós-natal nas doses toleradas pelas fêmeas grávidas, a sua segurança no decurso da gravidez humana não se encontra estabelecida, devendo ser administrado à mulher grávida apenas nos casos de absoluta necessidade.
Aleitamento
O Cetotifeno é excretado no leite do rato fêmea. Está assumido que tal se verifica também no leite materno humano. Por este motivo, as mães tratadas com cetotifeno não devem amamentar.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Pode acontecer que as reacções dos doentes sejam afectadas nos primeiros dias de tratamento com cetotifeno. É portanto aconselhável prudência na condução de veículos ou utilização de máquinas.
Sobredosagem
Sintomas
Os principais sintomas de sobredosagem aguda são: sonolência e sedação grave; confusão e desorientação; taquicárdia e hipotensão; convulsões e hiperexcitabilidade, principalmente em crianças; coma reversível.
Tratamento
O tratamento deve ser sintomático.
Se o medicamento foi tomado muito recentemente poderá ser considerado o esvaziamento gástrico.
A administração de carvão activado pode ser benéfica.
Se necessário, recomenda-se o tratamento sintomático e monitorização do sistema cardiovascular.
Se se verificarem convulsões ou excitação podem administrar-se barbitúricos de acção curta ou benzodiazepinas.
CETOTIFENO
Colírio, solução
O cetotifeno é um antagonista dos receptores H1 da histamina. Os estudos in vivo realizados em animais e os estudos in vitro sugerem actividades adicionais na estabilização dos mastócitos e na inibição da infiltração, da activação e da desgranulação dos eosinófilos.
Cetotifeno é um colírio sem conservantes. Apresenta-se num frasco multidose equipado com um sistema contendo um filtro de membrana (0,2 microns), que permite proteger a solução contra a contaminação microbiana durante a sua utilização.
Propriedades farmacocinéticas
Num estudo de farmacocinética realizado com o colírio de cetotifeno em 18 voluntários saudáveis, os níveis plasmáticos de cetotifeno estiveram, na maioria dos casos, abaixo do limite de quantificação (20 pg/ml) após uma administração ocular repetida durante 14 dias.
Após administração oral, o cetotifeno é eliminado de forma bifásica com uma semi-vida inicial de 3 a 5 horas e uma semi-vida terminal de 21 horas. Cerca de 1% da substância é excretada inalterada na urina no espaço de 48 horas e 60 a 70% sob a forma de metabolitos. O principal metabolito é o cetotifeno-N-glucuronido praticamente inactivo.
Dados de segurança pré-clínica
Os dados pré-clínicos não revelaram qualquer perigo especial considerado relevante associado à utilização do colírio de cetotifeno em humanos, com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade na reprodução.
- Tratamento sintomático da conjuntivite alérgica sazonal.
Adultos, idosos e crianças (com idade igual ou superior a 3 anos):
- Uma gota de colírio no saco conjuntival, duas vezes por dia.
Administração: Uso Oftálmico
Os doentes devem ser instruídos:
- para rejeitar as primeiras 5 gotas antes da primeira utilização. Com excepção da primeira utilização, não é necessário rejeitar as primeiras 5 gotas,
- para lavar cuidadosamente as mãos antes da instilação,
- para não tocar com a extremidade do conta-gotas no olho ou nas pálpebras, de forma a evitar a contaminação.
Se colírio for usado concomitantemente com outros medicamentos de utilização oftálmica, deve haver um intervalo de, pelo menos, 5 minutos entre as duas medicações.
A utilização de formas farmacêuticas orais de cetotifeno pode potenciar os efeitos dos depressores do Sistema Nervoso Central, dos antihistamínicos e do álcool. Apesar de tal não ter sido observado com colírios contendo cetotifeno, não pode excluir-se a possibilidade da ocorrência destes efeitos.
Com a dose recomendada, foram notificados os seguintes efeitos indesejáveis:
Afecções oculares:
Efeitos frequentes (>1/100 a <1/10): irritação ocular, dor ocular, queratite puntacta.
Efeitos pouco frequentes (>1/1.000 a <1/100): Visão turva (durante a instilação), olho seco, afecção da pálpebra, conjuntivite, fotofobia, hemorragia conjuntival.
Doenças do sistema nervoso:
Efeitos pouco frequentes (>1/1.000 a <1/100): Cefaleias.
Perturbações gerais e alterações no local de administração:
Efeitos pouco frequentes (>1/1.000 a <1/100): Sonolência.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:
Efeitos pouco frequentes (>1/1.000 a <1/100): Erupções cutâneas, eczema, urticária.
Doenças gastrointestinais:
Efeitos pouco frequentes (>1/1.000 a <1/100): Boca seca.
Doenças do sistema imunitário:
Efeitos pouco frequentes (>1/1.000 a <1/100): Hipersensibilidade.
Contraindicações
- Hipersensibilidade ao cetotifeno ou a qualquer dos excipientes.
Advertências e Precauções
- Os doentes que sintam a visão turva ou sonolência, não devem conduzir ou utilizar máquinas.
Gravidez
Não existem dados adequados relativamente ao uso de colírios de cetotifeno em mulheres grávidas.
Estudos em animais em que se usaram doses maternas orais tóxicas, demonstraram um aumento da mortalidade pré e pós-natal, mas sem teratogenicidade. Após administração ocular, os níveis sistémicos são muito inferiores aos obtidos após uma administração oral. Devem tomar-se precauções na sua prescrição a mulheres grávidas.
Aleitamento
Apesar dos dados obtidos em animais após administração oral demonstrarem que existe excreção para o leite materno, é improvável que a administração tópica no ser humano produza quantidades detectáveis no leite materno. Cetotifeno colírio, solução pode ser usado durante o aleitamento.
Sobredosagem
Não foram notificados casos de sobredosagem.
A ingestão oral do conteúdo de um frasco de 5 ml seria equivalente a 1,25 mg de cetotifeno, o que corresponde a 60% da dose oral diária recomendada para uma criança de 3 anos de idade. Os resultados clínicos não demonstraram sinais ou sintomas graves após uma ingestão oral até 20 mg de cetotifeno.
CETOTIFENO
Xarope
O cetotifeno é um anti-asmático não broncodilatador que inibe o efeito de certas substâncias endógenas reconhecidas como mediadores inflamatórios, exercendo assim uma actividade anti-alérgica.
Ensaios laboratoriais revelaram as seguintes propriedades do cetotifeno, que podem contribuir para a sua actividade anti-asmática:
- Inibição da libertação de mediadores alérgicos tais como a histamina e osleucotrienos
- Supressão da estimulação dos eosinófilos pelas citoquinas recombinantes humanas e, portanto, supressão do influxo de eosinófilos para os locaisinflamatórios
- Inibição do desenvolvimento de hiperreactividade das vias respiratórias associada à activação de plaquetas pelo PAF (Factor de Activação das Plaquetas) ou causada pela activação neural após o uso de fármacos simpaticomiméticos ou exposição a alergénos
- O cetotifeno é uma substância com uma potente acção anti-alérgica possuindo propriedades bloqueadoras do tipo não competitivo dos receptores H1 da histamina. Deste modo, pode igualmente empregar-se em lugar dos clássicos antagonistas dos receptores da histamina (H1).
Propriedades farmacocinéticas
Absorção e distribuição:
A absorção do cetotifeno a partir do tracto gastrointestinal, após administração oral, é praticamente completa; no entanto a sua biodisponibilidade é de apenas 50% devido ao efeito de 1.ª passagem no fígado. A concentração plasmática máxima ocorre 2 a 4 horas após a administração oral. A taxa de ligação às proteínas plasmáticas é de 75%.
Metabolismo:
O cetotifeno é intensamente metabolizado; o seu principal metabolito é o cetotifeno-Nglucoronido, que é praticamente inactivo.
Excreção:
O cetotifeno é maioritariamente excretado na urina sob a forma de metabolitos inactivos; cerca de 1% é excretado na sua forma inalterada. A eliminação do cetotifeno é bifásica possuindo semi-vidas de 3 a 5 horas e de 21 horas.
Dados de segurança pré-clínica
Teratogenicidade: estudos em animais não revelaram teratogenicidade.
- Asma brônquica.
- Conjuntivite alérgica.
- Rinite alérgica.
- Febre dos fenos.
- Eczema atópico.
- Urticária.
- Dermatite de contacto.
- Dermografismo.
- Prurido.
- Cetotifeno está indicado para a profilaxia da asma.
Crianças com idades entre os 6 meses e os 3 anos: a posologia habitual é de 2,5 ml de xarope, 2 vezes por dia (de manhã e à noite).
Crianças com idades superiores a 3 anos: a posologia habitual é de 5 ml de xarope, 2 vezes por dia (de manhã e à noite).
Administração: Via Oral
- O xarope deve ser administrado com as refeições.
- Havendo a possibilidade de risco de sonolência no início da terapêutica pode optar-se por administrar apenas a semi-dose nocturna durante os primeiros dias de tratamento.
Cetotifeno pode potenciar os efeitos dos depressores do sistema nervoso central, antihistamínicos. O Cetotifeno pode também potenciar os efeitos depressores do SNC do álcool.
No início do tratamento, pode ocorrer sedação, secura de boca e tonturas que geralmente desaparecem espontaneamente com a continuação do tratamento. Foram observados sintomas de estimulação do SNC, tais como excitação,irritabilidade, insónia e nervosismo, particularmente em crianças.
Infecções e infestações:
Pouco frequentes: Cistite.
Doenças do sistema imunitário:
Muito raros: Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, reacção cutânea grave.
Doenças do metabolismo e da nutrição:
Raros: Aumento de peso.
Perturbações do foro psiquiátrico:
Frequentes: Excitação, irritabilidade, insónias, nervosismo.
Doenças do sistema nervoso:
Pouco frequentes: Tonturas.
Raros: Sedação.
Doenças Gastrointestinais:
Pouco frequentes: Boca seca.
Afecções hepatobiliares:
Muito raros: Hepatite, aumento das enzimas hepáticas.
muito frequentes (≥ 1/10)
frequentes (≥ 1/100, < 1/10)
pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100)
raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
muito raros (<1/10.000), incluindo relatos isolados
Contraindicações
- Hipersensibilidade ao cetotifeno ou a qualquer um dos excipientes do medicamento.
Advertências e Precauções
- No início de um tratamento prolongado com cetotifeno, nunca se deve parar abruptamente qualquer medicação anti-asmática sintomática ou profilática já instituída.
Esta precaução aplica-se principalmente aos corticosteróides sistémicos, devido à possível existência de insuficiência cortico-suprarenal nos doentes esteróido-dependentes; neste caso, a normalização da resposta hipófiso-suprarenal pode levar até um ano.
- Em casos raros observou-se uma trombocitopenia reversível em doentestratados simultaneamente com cetotifeno e anti-diabéticos orais.
Devem por isso efectuar-se contagens plaquetárias nos doentes sujeitos a esta associação medicamentosa.
- São muito raros os relatos de convulsões durante o tratamento com cetotifeno.
Considerando que cetotifeno pode baixar o limiar da crise, a sua utilização em doentes com história de epilepsia deve ser cautelosa.
Gravidez
Embora em animais o cetotifeno não tenha mostrado qualquer efeito sobre a gravidez ou sobre o desenvolvimento peri- e pós-natal nas doses toleradas pelas fêmeas grávidas, a sua segurança no decurso da gravidez humana não se encontra estabelecida, devendo ser administrado à mulher grávida apenas nos casos de absoluta necessidade.
Aleitamento
O Cetotifeno é excretado no leite do rato fêmea. Está assumido que tal se verifica também no leite materno humano. Por este motivo, as mães tratadas com cetotifeno não devem amamentar.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Pode acontecer que as reacções dos doentes sejam afectadas nos primeiros dias de tratamento com cetotifeno. É portanto aconselhável prudência na condução de veículos ou utilização de máquinas.
Sobredosagem
Sintomas
Os principais sintomas de sobredosagem aguda são: sonolência e sedação grave; confusão e desorientação; taquicárdia e hipotensão; convulsões e hiperexcitabilidade, principalmente em crianças; coma reversível.
Tratamento
O tratamento deve ser sintomático.
Se o medicamento foi tomado muito recentemente poderá ser considerado o esvaziamento gástrico.
A administração de carvão activado pode ser benéfica.
Se necessário, recomenda-se o tratamento sintomático e monitorização do sistema cardiovascular.
Se se verificarem convulsões ou excitação podem administrar-se barbitúricos de acção curta ou benzodiazepinas.
OLANZAPINA
Comprimido orodispersível
A olanzapina é um agente antipsicótico, antimaníaco e estabilizador do humor que demonstra um perfil farmacológico alargado através de vários tipos de receptores.
Em estudos pré-clínicos, a olanzapina exibiu uma gama de afinidades aos receptores (Ki;<100 nM) para: a serotonina 5-HT2A/C, 5-HT3, 5-HT6; dopamina D1, D2, D3, D4, D5; receptores colinérgicos muscarínicos m1-m5; α1 adrenérgicos e receptores histamínicos H1.Estudos de comportamento em animais com olanzapina indicaram que o antagonismo aos receptores 5HT, dopamina e colinérgicos, é consistente com o perfil de ligação aos receptores. A olanzapina demonstrou uma maior afinidade in vitro para os receptores da serotonina 5HT2 do que para os receptores da dopamina D2 e maior para a actividade nos modelos in vivo para os 5HT2 do que para os D2. Estudos electrofisiológicos demonstraram que a olanzapina reduziu selectivamente a activação dos neurónios dopaminérgicos mesolímbicos (A10) enquanto teve pouco efeito nas vias estriadas (A9) envolvidas na função motora. A olanzapina reduziu o reflexo condicionado de, um teste indicativo de actividade antipsicótica, em doses abaixo das que produzem catalépsia, um efeito indicativo de efeitos secundários motores. Ao contrário de outros agentes antipsicóticos, a olanzapina aumenta a resposta num teste “ansiolítico”.
Num estudo de dose oral única (10 mg) por tomografia de Emissão Positrão (PET) em voluntários saudáveis, a olanzapina produziu uma ocupação mais elevada dos receptores 5-HT2A do que dos dopamina D2. Além disso, um estudo de imagem por tomografia computadorizada de emissão de fotões por feixe único (SPECT) em doentes esquizofrénicos, revelou que os doentes que respondiam à olanzapina tinham uma ocupação estriatal dos D2 mais baixa do que alguns outros doentes que respondiam aos antipsicóticos e à risperidona, embora comparável aos doentes que respondiam à clozapina.
Em dois de dois ensaios controlados com placebo e dois de três ensaios comparativos, com mais de 2.900 doentes esquizofrénicos, apresentando quer sintomas positivos como negativos, a olanzapina foi estatisticamente associada a melhorias significativamente maiores tanto nos sintomas negativos como nos positivos.
Em doentes com um episódio maníaco ou episódio misto de distúrbio bipolar, a olanzapina demonstrou eficácia superior ao placebo e valproato semisódico (divalproato) na redução dos sintomas maníacos durante 3 semanas. A olanzapina também demonstrou resultados de eficácia comparável ao haloperidol em termos de proporção de doentes em remissão sintomática de mania e depressão às 6 e às 12 semanas. Num estudo de co-terapêutica em doentes tratados com lítio ou valproato durante um mínimo de 2 semanas, a adição de olanzapina 10 mg (co-terapêutica com lítio ou valproato) resultou numa maior redução dos sintomas de mania do que em monoterapia com lítio ou valproato após 6 semanas.
Num estudo de 12 meses de prevenção de recorrências com doentes em episódio maníaco que obtiveram remissão com olanzapina e depois foram randomizados para olanzapina ou placebo, a olanzapina demonstrou superioridade estatisticamente significativa sobre o placebo no ponto de avaliação primário da recorrência bipolar. A olanzapina também mostrou ter vantagem estatisticamente significativa sobre o placebo em termos de prevenção, quer das recorrências para a mania quer para a depressão.
Num segundo estudo de 12 meses de prevenção da recorrência do episódio maníaco, doentes que obtiveram remissão com a combinação de olanzapina e lítio e foram randomizados para olanzapina ou lítio isoladamente, a olanzapina foi estatisticamente não inferior ao lítio no ponto de avaliação primário da recorrência bipolar (olanzapina 30%, lítio 38,3%, p=0.055).
Num estudo de co-terapêutica de 18 meses com doentes em episódio maníaco ou misto estabilizados com olanzapina e um estabilizador do humor (lítio ou valproato), a co- terapêutica a longo prazo de olanzapina com lítio ou valproato não teve significado estatístico superior em relação ao lítio ou ao valproato isoladamente, no retardamento da recorrência bipolar, definida de acordo com os critérios sindromáticos (diagnósticos).
- A olanzapina está indicada para o tratamento da esquizofrenia. A olanzapina é eficaz na manutenção da melhoria clínica, durante uma terapêutica de continuação, nos doentes que tenham mostrado uma resposta inicial ao tratamento.
- A olanzapina está indicada no tratamento do episódio maníaco moderado a grave. Nos doentes cujo episódio maníaco respondeu ao tratamento com olanzapina, a olanzapina está indicada para a prevenção das recorrências nos doentes com perturbação bipolar.
Informação adicional em ensaios clínicos
- Num estudo internacional multicêntrico, com dupla ocultação, comparativo, sobre a esquizofrenia, perturbações esquizoafectivas e relacionadas, que incluíram 1.481 doentes com diferentes graus de sintomas depressivos associados (linha de base média de 16,6 na Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery-Asberg), uma análise secundária prospectiva da linha de base até ao ponto final da classificação de alteração de humor, demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa (p=0,001) a favor da olanzapina (-6,0) versus o haloperidol (-3,1).
Esquizofrenia
- A dose inicial recomendada para a olanzapina é de 10 mg/dia.
Episódios maníacos
- A dose inicial é 15 mg numa dose única diária em monoterapia ou10 mg por dia em terapêutica combinada.
Prevenção das recorrências na perturbação bipolar
- A dose inicial recomendada é de10 mg/dia.
- Em doentes medicados com olanzapina para o tratamento de um episódio maníaco, o tratamento deve ser continuado na mesma dose para prevenção das recorrências. Se um novo episódio maníaco, misto ou depressivo surgir, o tratamento com olanzapina deverá ser continuado (com o ajuste de dose necessário), com terapêutica suplementar para os sintomas do humor como clinicamente indicado.
Crianças e adolescentes
- A olanzapina não foi estudada em indivíduos com menos de 18 anos de idade.
Doentes idosos
- Uma dose inicial mais baixa (5 mg/dia) não é indicada por rotina, mas deve ser considerada nos doentes com 65 anos e mais, sempre que os factores clínicos o justifiquem.
Doentes com disfunção renal e/ou hepática
- Uma dose inicial mais baixa (5 mg) deve ser considerada para estes doentes.
- Nos casos de insuficiência hepática moderada (cirrose, classe A ou B de Child-Pugh), a dose inicial deverá ser 5 mg e apenas aumentada com precaução.
Género
- A dose inicial e o intervalo da dose não necessitam por rotina de ser alterados para as doentes do sexo feminino relativamente aos doentes do sexo masculino.
Fumadores
- A dose inicial e o intervalo da dose não necessitam por rotina de ser alterados para não fumadores relativamente a fumadores.
- Quando mais do que um factor está presente, que possa resultar num metabolismo mais lento (sexo feminino, idade geriátrica, estatuto de não-fumador) deverá considerar-se a diminuição da dose inicial. O aumento da dose, quando indicado, deve ser moderado nestes doentes.
- Durante o tratamento para a esquizofrenia, episódio maníaco ou prevenção das recorrências na perturbação bipolar, a dose diária pode posteriormente ser ajustada com base na situação clínica individual no intervalo de 5-20 mg por dia.
- Um aumento para uma dose superior à dose inicial recomendada só é aconselhada após uma reavaliação clínica apropriada e deve ocorrer geralmente em intervalos não inferiores a 24 horas.
- Deve ser considerada uma redução gradual da dose quando se descontinuar a olanzapina.
Administração: Via Oral
- O comprimido orodispersível de olanzapina deverá ser colocado na boca, onde se irá dispersar rapidamente na saliva, pelo que pode ser facilmente engolido. Alternativamente, poderá ser dispersado num copo cheio de água ou de outra bebida adequada (sumo de laranja, sumo de maçã, leite ou café) imediatamente antes da administração. Os comprimidos orodispersíveis não deverão ser manipulados com mãos húmidas, pois poderão quebrar-se.
- O comprimido orodispersível de olanzapina é bioequivalente aos comprimidos convencionais de olanzapina, com taxa e grau de absorção semelhantes. Possui a mesma dosagem e frequência de administração que os comprimidos convencionais de olanzapina. Os comprimidos orodispersíveis de olanzapina poderão ser utilizados como uma alternativa aos comprimidos convencionais de olanzapina.
Devem tomar-se precauções nos doentes em tratamento com medicamentos que possam causar depressão do sistema nervoso central.
Interacções potenciais que afectam a olanzapina:
- Uma vez que a olanzapina é metabolizada pelo CYP1A2, as substâncias que especificamente podem induzir ou inibir esta isoenzima podem afectar a farmacocinética da olanzapina.
Indução do CYP1A2
O tabaco e a carbamazepina podem induzir o metabolismo da olanzapina, o que pode produzir uma redução das concentrações de olanzapina. Apenas foi observado um aumento ligeiro a moderado da depuração da olanzapina. As consequências clínicas parecem ser limitadas, mas recomenda-se uma monitorização clínica e poderá, se necessário, considerar-se um aumento da dose de olanzapina.
Inibição do CYP1A2
Fluvoxamina, um inibidor específico do CYP1A2, demonstrou inibirsignificativamente o metabolismo da olanzapina. O aumento médio da Cmax da olanzapina após administração da fluvoxamina foi de 54% em mulheres não-fumadoras e 77% em homens fumadores. O aumento médio da AUC da olanzapina foi de 52% e 108% respectivamente. Uma dose inicial mais baixa deve ser considerada em doentes que estejam a tomar fluvoxamina ou quaisquer outros inibidores do CYP1A2, tal como ciprofloxacina. Ao iniciar-se o tratamento com um inibidor do CYP1A2 deve considerar-se a diminuição da dose de olanzapina.
Diminuição da biodisponibilidade
O carvão activado reduz a biodisponibilidade oral da olanzapina em 50 a 60% e deve ser tomado pelo menos 2 horas antes ou depois da olanzapina. Não se verificou um efeito significativo na farmacocinética da olanzapina com fluoxetina (inibidor do CYP2D6), doses únicas de antiácidos (alumínio, magnésio) ou cimetidina.
Potencial da olanzapina interferir com outros medicamentos:
- A olanzapina pode antagonizar os efeitos dos agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.
Antidepressivos tricíclicos, varfarina, teofilina, diazepam
A olanzapina não inibe as principais isoenzimas do CYP450 in vitro (ex. 1A2, 2D6, 2C9,2C19, 3A4). Assim, não se espera nenhuma interacção especial, tal como comprovado nos estudos in vivo, onde não se encontrou uma inibição do metabolismo das seguintes substâncias activas: antidepressivos tricíclicos (representando maioritariamente a via CYP2D6), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) ou diazepam (CYP3A4 e 2C19).
Lítio, biperideno
A olanzapina não mostrou interacção quando co-administrada com lítio ou biperideno.
Valproato
A monitorização terapêutica dos níveis de valproato no plasma não indicou que fosse necessário um ajuste de dose após a introdução concomitante da olanzapina.
- Efeitos indesejáveis muito frequentes (> 1/10) associados com o uso da olanzapina em ensaios clínicos, foram a sonolência e o aumento de peso.
- Em ensaios clínicos em doentes idosos com demência, o tratamento com olanzapina foi associado a um aumento do número de casos de morte e de acontecimentos adversos cerebrovasculares em comparação com placebo. Os efeitos adversos muito frequentes (> 1/10) associados com o uso da olanzapina neste grupo de doentes, foram perturbações na marcha e quedas. Foram frequentemente observados (> 1/100, < 1/10) pneumonia, aumento datemperatura corporal, letargia, eritema, alucinações visuais e incontinência urinária.
- Em ensaios clínicos em doentes com psicose induzida por um fármaco (agonista da dopamina), associada com a doença de Parkinson, um agravamento da sintomatologia parkinsónica e alucinações foram notificadas muito frequentemente e com maior frequência do que com placebo.
- Num único ensaio clínico em doentes com mania bipolar, a terapêutica de combinação de valproato com olanzapina resultou numa incidência de neutropeniade 4,1%; um factor potencial poderá ter sido os níveis elevados de valproato no plasma. A olanzapina administrada com lítio ou valproato resultou num aumento dos níveis (> 1/10) de tremores, secura de boca, aumento de apetite e aumento de peso.
- Alterações do discurso também foram frequentemente notificadas (> 1/100,< 1/10). Durante o tratamento com olanzapina em combinação com lítio ou divalproato, ocorreu um aumento ≥ 7% do peso corporal de base em 17,4% dos doentes durante o tratamento agudo (até 6 semanas). O tratamento com olanzapinaa longo prazo (até 12 semanas) para a prevenção das recorrências em doentes com perturbação bipolar foi associado com um aumento ≥ 7% do peso corporal de base em 39,9% dos doentes.
Os efeitos indesejáveis descritos de seguida estão baseados nos relatórios dos episódios adversos e nas investigações laboratoriais dos ensaios clínicos
Doenças do sangue e do sistema linfático
Frequentes (> 1/100, < 1/10): eosinofilia.
Doenças do metabolismo e da nutrição
Muito frequentes (> 1/10): Aumento de peso.
Frequentes (> 1/100, < 1/10): Aumento de apetite, elevação dos níveis da glucose (ver nota 1 abaixo). Elevação dos níveis dos triglicéridos.
Doenças do sistema nervoso
Muito frequentes (> 1/10): sonolência.
Frequentes (> 1/100, < 1/10): vertigem, acatísia, parkinsonismo, discinesia. (ver nota 2 abaixo).
Cardiopatias
Pouco frequentes (> 1/1000, < 1/100): bradicardia com ou sem hipotensão ou síncope.
Vasculopatias
Frequentes (> 1/100, < 1/10): hipotensão ortostática.
Doenças gastrointestinais
Frequentes (> 1/100, < 1/10): efeitos anticolinérgicos ligeiros e transitórios, incluindo obstipação e secura de boca.
Afecções hepatobiliares
Frequentes (> 1/100, < 1/10): elevações assintomáticas e transitórias das transaminases hepáticas (ALT e AST), especialmente na fase inicial do tratamento.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Pouco frequentes (> 1/1000, < 1/100): reacções de fotossensibilidade.
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Frequentes (> 1/100, < 1/10): astenia, edema.
Exames complementares de diagnóstico
Muito frequentes (> 1/10): elevação dos níveis de prolactina no plasma, mas as manifestações clínicas associadas (ex. ginecomastia, galactorreia e hipertrofiamamária) foram raras. Na maior parte dos doentes, os níveis voltaram aos parâmetros normais sem interrupção do tratamento.
Pouco frequentes (> 1/1000, < 1/100): elevação da creatina fosfoquinase.
1Em ensaios clínicos com olanzapina em mais de 5.000 doentes com concentrações basais de glucose no sangue, não em jejum ≤ 7,8 mmol/l, a incidência de concentrações de glucose no sangue, não em jejum ≥ 11 mmol/l (indicadores de uma diabetes) foi de 1,0%, em comparação com 0,9% com placebo.A incidência de concentrações de glucose no sangue, não em jejum, ≥ 8,9 mmol/lmas < 11 mmol/l (indicadores de uma hiperglicemia) foi de 2,0%, em comparação com 1,6% com placebo.Hiperglicemia foi também relatada muito raramente (< 1/10000) como episódio espontâneo.
2Em ensaios clínicos, a incidência de parkinsonismo e distonia em doentes tratadoscom olanzapina foi numericamente mais elevada, mas não significativamentediferente estatisticamente da do placebo. Os doentes tratados com olanzapina,tiveram uma menor incidência de parkinsonismo, acatísia e distonia em comparaçãocom doses tituladas de haloperidol. Na ausência de informação detalhada de história individual pré-existente de distúrbios nos movimentos extrapiramidais agudos etardios, não se pode concluir presentemente de que a olanzapina produza menosdiscinesia tardia e/ou outros síndromas extrapiramidais tardios.
Os efeitos indesejáveis descritos de seguida estão baseados nos relatórios espontâneos pós-comercialização
Doenças do sangue e do sistema linfático
Raros (> 1/10000, < 1/1000): leucopenia.
Muito raros (< 1/10000): trombocitopenia. neutropenia.
Doenças do sistema imunitário
Muito raros (< 1/10000): reacções alérgicas (p.ex. reacção anafilactóide, angioedema, prurido ou urticária.
Doenças do metabolismo e da nutrição
Muito raros (< 1/10000): hiperglicemia e/ou desenvolvimento ou exacerbação de diabetes ocasionalmente relacionada com cetoacidose ou coma, foi notificado, muito raramente, de forma espontânea, incluindo alguns casos fatais (ver também Nota 1). Hipertrigliceridemia, hipotermia.
Doenças do sistema nervoso
Raros (> 1/10000, < 1/1000): a ocorrência de convulsões tem sido raramente relatada em doentes tratados com olanzapina. Na maioria destes casos foi notificada uma história prévia de convulsões ou de factores de risco para a ocorrência de convulsões.
Muito raros (< 1/10000): casos relatados como Síndroma Maligno dos Neurolépticos (SMN) foram referidos em associação com a olanzapina.
Foram muito raramente notificados parkinsonismo, distonia e discinesia tardia com a olanzapina.
Foram muito raramente notificados sintomas agudos, tais como sudação, insónia, tremor, ansiedade, náuseas ou vómitos quando se descontinuou abruptamente a olanzapina.
Vasculopatias
Muito raros (< 1/10000): casos de tromboembolismo venoso, incluindo embolia pulmonar e casos de trombose venosa profunda, foram notificados com medicamentos antipsicóticos.
Doenças gastrointestinais
Muito raros (< 1/10000): pancreatite.
Afecções hepatobiliares
Muito raros (< 1/10000): hepatite.
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Muito raros (< 1/10000): rabdomiólise.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Raros (> 1/10000, < 1/1000): exantema.
Doenças renais e urinárias
Muito raros (< 1/10000): disúria.
Doenças dos órgãos genitais e da mama
Muito raros (< 1/10000): priapismo.
Contraindicações
- Hipersensibilidade à olanzapina ou a qualquer dos excipientes. Doentes com risco conhecido de glaucoma de ângulo estreito.
Advertências e Precauções
- Durante o tratamento antipsicótico, a melhoria da situação clínica do doente pode levarde alguns dias a algumas semanas. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados durante este período.
Demência associada a psicose e/ou alterações do comportamento
- A olanzapina não está aprovada para o tratamento da demência associada a psicose e/oualterações do comportamento, não sendo recomendada a sua utilização neste grupo de doentes, devido ao aumento da mortalidade e do risco de acidentes vasculares cerebrais.
- Em ensaios clínicos controlados com placebo (6 - 12 semanas de duração) em doentes idosos (média de 78 anos de idade) com demência associada a psicose e/ou alterações do comportamento, verificou-se um aumento para o dobro da incidência de morte em doentes tratados com olanzapina em comparação com doentes tratados com placebo (3,5% vs.1,5%, respectivamente). O aumento do número de mortes não estava associado com a dose de olanzapina (dose média diária de 4,4 mg) nem com a duração do tratamento. Os factores de risco que podem predispor esta população de doentes a um aumento da taxa de mortalidade incluem idade > 65 anos, disfagia, sedação, má nutrição, desidratação e situações clínicas pulmonares (p.ex. pneumonia com ou sem aspiração), ou uso concomitante de benzodiazepinas. No entanto, o número de casos de morte foi maior nos doentes tratados com olanzapina do que nos doentes tratados com placebo, independentemente destes factores de risco.
- Nos mesmos ensaios clínicos, foram notificados acontecimentos adversoscerebrovasculares (AACV, p. ex. acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório), incluindo casos fatais. A ocorrência de AACV foi 3 vezes maior nos doentes tratados com olanzapina comparativamente com os doentes tratados com placebo (1,3%vs. 0,4%, respectivamente). Todos os doentes tratados com olanzapina e com placebo que sofreram um acontecimento cerebrovascular apresentavam factores de risco preexistentes. A idade >75 anos e as demências de tipo vascular/mista foram identificadas como factores de risco de AACV em associação com o tratamento com olanzapina. A eficácia da olanzapina não ficou demonstrada nestes ensaios.
Doença de Parkinson
- Não se recomenda o uso da olanzapina no tratamento da psicose associada a agonista da dopamina em doentes com doença de Parkinson. Em ensaios clínicos, o agravamento da sintomatologia parkinsónica e alucinações foram notificados muito frequentemente e mais frequentemente do que com placebo e a olanzapina não foi mais eficaz do que o placebo no tratamento dos sintomas psicóticos. Nestes ensaios, era necessário que os doentes estivessem estabilizados inicialmente na dose efectiva mais baixa da medicação anti-Parkinsónica (agonista da dopamina) e que permanecessem na mesma medicação anti-Parkinsónica e dosagens durante todo o estudo. A dose inicial deolanzapina foi de 2,5 mg/dia e titulada até um máximo de 15 mg/dia, com base no critériodo investigador.
Síndrome Maligna dos Neurolépticos (SMN)
- A SMN é uma condição associada à medicação antipsicótica que pode ser fatal. Casos raros, relatados como SMN, foram também referidos associados à olanzapina. As manifestações clínicas da SMN são a hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonómica (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e disritmia cardíaca). Outros sinais adicionais podem incluir elevação da creatinina fosfoquinase, mioglobinúria (rabdomiólise) e falência renal aguda.
- Se um doente desenvolver sinais e sintomas indicativos de SMN ou apresentar febre elevada sem justificação e sem manifestações clínicas adicionais, todos os medicamentos antipsicóticos, incluindo a olanzapina, deverão ser descontinuados.
Hiperglicemia e diabetes
- Foi notificada raramente hiperglicémia e/ou desenvolvimento ou exacerbação de diabetes associada a cetoacidose ou coma, incluindo alguns casos fatais. Nalguns casos foi notificado previamente um aumento do peso corporal o qual pode ser um factor de predisposição. É aconselhável uma monitorização clínica apropriada, de acordo comas normas orientadoras para os antipsicóticos utilizados. Os doentes tratados com qualquer agente antipsicótico, incluindo olanzapina, devem ser vigiados para detectar sinais e sintomas de hiperglicemia (tais como polidipsia, poliúria, polifagia e fraqueza) e igualmente se devem controlar de maneira regular os doentes com diabetes mellitus ou com factores de risco de sofrer de diabetes mellitus para detectar um agravamento do controlo da glucose. O peso deve ser vigiado regularmente.
Alterações lipídicas
- Em ensaios clínicos controlados com placebo, observaram-se alterações lipídicas indesejáveis em doentes tratados com olanzapina. As alterações lipídicasdevem ser tratadas de modo clinicamente adequado particularmente em doentes com dislipidémia e em doentes com factores de risco de desenvolvimento de doenças lipídicas. Os doentes tratados com qualquer agente antipsicótico, incluindo olanzapina, devem vigiar os níveis lipídicos regularmente de acordo com as normas de tratamento antipsicóticas utilizadas.
Actividade anticolinérgica
- Embora a olanzapina tenha demonstrado uma actividade anticolinérgica in vitro, a experiência durante os ensaios clínicos revelou uma baixa incidência de efeitos relacionados. Contudo, como a experiência clínica com olanzapina em doentes com doença concomitante é limitada, devem ser tomadas precauções quando for prescrita adoentes com hipertrofia prostática ou íleus paralíticus e situações com ele relacionadas.
Função hepática
- Foram observadas frequentemente, especialmente na fase inicial do tratamento, elevações assintomáticas transitórias das transaminases hepáticas, ALT e AST. Devem tomar-se precauções em doentes com ALT e/ou AST elevadas, em doentes com sinais e sintomas de disfunção hepática, em doentes com condições pré-existentes associadas a uma reserva funcional hepática limitada e em doentes que estejam a ser tratados com medicamentos potencialmente hepatotóxicos. No caso de elevação da ALT e/ou AST durante o tratamento, deve ser monitorizada a situação, e a redução da dose deve ser considerada.
- Nas ocasiões em que seja diagnosticada hepatite (incluindo lesões hepáticas hepatocelulares, colestáticas ou mistas), o tratamento com olanzapina deve ser interrompido.
Neutropenia
- Devem tomar-se precauções em doentes que, por qualquer razão, tenham contagens baixas de leucócitos e/ou neutrófilos, em doentes a tomar medicação que se sabe poder provocar neutropenia, em doentes com história de depressão/toxicidade da medula óssea induzida por fármacos, em doentes com depressão da medula óssea causada por doença concomitante, rádio ou quimioterapia e em doentes com condições de hipereosinofilia ou com doença mieloproliferativa. Foi notificada neutropénia com frequência quando se administrou olanzapina e valproato concomitantemente.
Interrupção do tratamento
- Foram muito raramente notificados (<0,01%) sintomas agudos, tais como sudação, insónia, tremor, ansiedade, náuseas ou vómitos quando se interrompeu abruptamente a olanzapina.
Intervalo QT
- Em ensaios clínicos, foram pouco frequentes (0,1% a 1%) prolongamentos clinicamente significativos do intervalo QT corrigido (correcção Fridericia QT [QTcF] ≥500 milésimos de segundo [msec] em qualquer altura após o início em doentes com um intervalo inicial QTcF <500 msec) em doentes tratados com olanzapina, sem diferenças significativas relativamente a acontecimentos cardíacos associados, comparativamentecom placebo. Contudo, tal como com outros antipsicóticos, devem tomar-se precauções quando a olanzapina é prescrita com medicamentos conhecidos por aumentar o intervalo QTc, especialmente nos idosos, em doentes com síndrome de QT longo congénito, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipocaliémia ou hipomagnesiémia.
Tromboembolismo
- Foi notificada muito raramente (< 0,01%) uma relação temporal entre o tratamento com olanzapina e o tromboembolismo venoso. Não foi confirmada uma relação de causalidade entre a ocorrência de tromboembolismo venoso e o tratamento com olanzapina. No entanto, dado que os doentes esquizofrénicos apresentam frequentemente factores de risco para tromboembolismo venoso, deverão ser tomadas medidas para identificar e prevenir todos os possíveis factores de risco de tromboembolismo venoso (TEV) (p.ex.imobilização dos doentes).
Actividade do SNC
- Devido aos efeitos primários no sistema nervoso central da olanzapina, aconselha-se precaução quando for administrada em combinação com outros medicamentos que actuem a nível central e com álcool. Como exibe in vitro antagonismo à dopamina, aolanzapina pode antagonizar os efeitos directos e indirectos dos agonistas da dopamina.
Convulsões
- A olanzapina deve ser utilizada com precaução em doentes que têm na sua história clínica episódios de convulsões ou estão sujeitos a factores que podem diminuir o limiar convulsivo. Raramente tem sido notificada a ocorrência de convulsões em doentes tratados com olanzapina. Na maioria destes casos foi notificada uma história prévia de convulsões ou de factores de risco.
Discinésia tardia
- Em estudos comparativos com a duração de um ano ou menos, a olanzapina foi associada a uma baixa incidência, estatisticamente significativa, da discinésia emergente do tratamento. Contudo, o risco de discinésia tardia aumenta com a exposição a longo prazo e, por isso, se aparecerem num doente a ser tratado com olanzapina sinais ou sintomas de discinésia tardia, deve considerar-se a redução ou a descontinuação da dose. Estes sintomas podem surgir ou agravar-se temporariamente mesmo após a descontinuação do tratamento.
Hipotensão postural
- A hipotensão postural não foi observada com frequência nos ensaios clínicos com olanzapina em idosos. Tal como com qualquer outro antipsicótico, recomenda-se que apressão arterial seja monitorizada em doentes com mais de 65 anos de idade.
Morte súbita cardíaca
- Em relatos de pós-comercialização com olanzapina, foi notificada morte súbita cardíaca em doentes tratados com olanzapina. Num estudo de grupo, retrospectivo, observacional,o risco de presumível morte súbita cardíaca em doentes tratados com olanzapina foi aproximadamente duas vezes o risco em doentes que não utilizavam antipsicóticos. Neste estudo, o risco da olanzapina foi comparável ao risco de antipsicóticos atípicos incluídos numa análise conjunta.
Utilização em crianças e adolescentes com menos de 18 anos
- A olanzapina não está indicada para tratamento de crianças e adolescentes. Estudos com doentes com idades compreendidas entre os 13 e os 17 anos mostraram diversas reacções adversas, incluindo aumento de peso, alterações dos parâmetros metabólicos e aumento dos níveis de prolactina. Os resultados a longo prazo associados a estes acontecimentos não foram estudados e continuam a ser desconhecidos.
Gravidez
Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.
As doentes devem ser alertadas para comunicarem ao seu médico se ficarem grávidas ou se pretenderem vir a engravidar, durante o tratamento com olanzapina. No entanto, dado que a experiência no Homem é limitada a olanzapina apenas deve ser usada na gravidez se os potenciais benefícios justificarem os potenciais riscos para o feto.
Foram muito raramente recebidos relatórios espontâneos sobre tremor, hipertonia, letargia e sonolência em crianças nascidas de mães que utilizaram a olanzapina durante o terceiro trimestre.
Aleitamento
Num estudo efectuado em mulheres saudáveis a amamentar, a olanzapina foi excretada no leite materno.
A exposição média por criança (mg/kg) no estado estacionário foi de 1,8% da dose de olanzapina administrada à mãe (mg/kg). As doentes devem ser avisadas para não amamentarem a criança, no caso de estarem a tomar olanzapina.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Devido ao facto da olanzapina poder causar sonolência e vertigem, os doentes devem ser advertidos quando operarem com máquinas, incluindo veículos a motor.
Sobredosagem
Sintomas
Entre os sintomas mais comuns da sobredosagem (com uma incidência > 10%) incluem- se: taquicardia, agitação/agressividade, disartria, sintomas extrapiramidais diversos e redução do nível de consciência indo desde a sedação até ao coma.
Outras consequências da sobredosagem clinicamente significativas são: delírio, convulsões, coma, possível síndroma maligno dos neurolépticos, depressão respiratória, aspiração, hipertensão ou hipotensão, arritmias cardíacas (< 2% dos casos de sobredosagem) e paragem cardio-respiratória. Foram reportados casos fatais de sobredosagens agudas tão baixas como 450 mg, mas também foram reportados casos de sobrevivência com sobredosagens agudas de 1.500 mg.
Tratamento
Não existe um antídoto específico para a olanzapina. Não se recomenda a indução do vómito. Para o tratamento da sobredosagem podem utilizar-se procedimentos padronizados (ex. lavagem gástrica, administração de carvão activado). A administração concomitante de carvão activado demonstrou reduzir a biodisponibilidade oral da olanzapina em 50 a 60%.
Deve ser instituído um tratamento sintomático e monitorização das funções vitais de acordo com a situação clínica, com tratamento da hipotensão e do colapso circulatório e suporte da função respiratória. Não se deve administrar epinefrina, dopamina ou outros agentes simpaticomiméticos com actividade beta-agonista, dado que a estimulação beta pode piorar a hipotensão.
É necessária uma monitorização cardiovascular para detectar possíveis arritmias. Deve manter-se uma vigilância e monitorização clínica apertada até que o doente recupere.
OLANZAPINA
Comprimidos
A olanzapina é um agente antipsicótico, antimaníaco e estabilizador do humor que demonstra um perfil farmacológico alargado através de vários tipos de receptores.
Em estudos pré-clínicos, a olanzapina exibiu uma gama de afinidades aos receptores (Ki;<100 nM) para: a serotonina 5-HT2A/C, 5-HT3, 5-HT6; dopamina D1, D2, D3, D4, D5; receptores colinérgicos muscarínicos m1-m5; α1 adrenérgicos e receptores histamínicos H1.Estudos de comportamento em animais com olanzapina indicaram que o antagonismo aos receptores 5HT, dopamina e colinérgicos, é consistente com o perfil de ligação aos receptores. A olanzapina demonstrou uma maior afinidade in vitro para os receptores da serotonina 5HT2 do que para os receptores da dopamina D2 e maior para a actividade nos modelos in vivo para os 5HT2 do que para os D2. Estudos electrofisiológicos demonstraram que a olanzapina reduziu selectivamente a activação dos neurónios dopaminérgicos mesolímbicos (A10) enquanto teve pouco efeito nas vias estriadas (A9) envolvidas na função motora. A olanzapina reduziu o reflexo condicionado de, um teste indicativo de actividade antipsicótica, em doses abaixo das que produzem catalépsia, um efeito indicativo de efeitos secundários motores. Ao contrário de outros agentes antipsicóticos, a olanzapina aumenta a resposta num teste “ansiolítico”.
Num estudo de dose oral única (10 mg) por tomografia de Emissão Positrão (PET) em voluntários saudáveis, a olanzapina produziu uma ocupação mais elevada dos receptores 5-HT2A do que dos dopamina D2. Além disso, um estudo de imagem por tomografia computadorizada de emissão de fotões por feixe único (SPECT) em doentes esquizofrénicos, revelou que os doentes que respondiam à olanzapina tinham uma ocupação estriatal dos D2 mais baixa do que alguns outros doentes que respondiam aos antipsicóticos e à risperidona, embora comparável aos doentes que respondiam à clozapina.
Em dois de dois ensaios controlados com placebo e dois de três ensaios comparativos, com mais de 2.900 doentes esquizofrénicos, apresentando quer sintomas positivos como negativos, a olanzapina foi estatisticamente associada a melhorias significativamente maiores tanto nos sintomas negativos como nos positivos.
Em doentes com um episódio maníaco ou episódio misto de distúrbio bipolar, a olanzapina demonstrou eficácia superior ao placebo e valproato semisódico (divalproato) na redução dos sintomas maníacos durante 3 semanas. A olanzapina também demonstrou resultados de eficácia comparável ao haloperidol em termos de proporção de doentes em remissão sintomática de mania e depressão às 6 e às 12 semanas. Num estudo de co-terapêutica em doentes tratados com lítio ou valproato durante um mínimo de 2 semanas, a adição de olanzapina 10 mg (co-terapêutica com lítio ou valproato) resultou numa maior redução dos sintomas de mania do que em monoterapia com lítio ou valproato após 6 semanas.
Num estudo de 12 meses de prevenção de recorrências com doentes em episódio maníaco que obtiveram remissão com olanzapina e depois foram randomizados para olanzapina ou placebo, a olanzapina demonstrou superioridade estatisticamente significativa sobre o placebo no ponto de avaliação primário da recorrência bipolar. A olanzapina também mostrou ter vantagem estatisticamente significativa sobre o placebo em termos de prevenção, quer das recorrências para a mania quer para a depressão.
Num segundo estudo de 12 meses de prevenção da recorrência do episódio maníaco, doentes que obtiveram remissão com a combinação de olanzapina e lítio e foram randomizados para olanzapina ou lítio isoladamente, a olanzapina foi estatisticamente não inferior ao lítio no ponto de avaliação primário da recorrência bipolar (olanzapina 30%, lítio 38,3%, p=0.055).
Num estudo de co-terapêutica de 18 meses com doentes em episódio maníaco ou misto estabilizados com olanzapina e um estabilizador do humor (lítio ou valproato), a co- terapêutica a longo prazo de olanzapina com lítio ou valproato não teve significado estatístico superior em relação ao lítio ou ao valproato isoladamente, no retardamento da recorrência bipolar, definida de acordo com os critérios sindromáticos (diagnósticos).
- A olanzapina está indicada para o tratamento da esquizofrenia. A olanzapina é eficaz na manutenção da melhoria clínica, durante uma terapêutica de continuação, nos doentes que tenham mostrado uma resposta inicial ao tratamento.
- A olanzapina está indicada no tratamento do episódio maníaco moderado a grave. Nos doentes cujo episódio maníaco respondeu ao tratamento com olanzapina, a olanzapina está indicada para a prevenção das recorrências nos doentes com perturbação bipolar.
Informação adicional em ensaios clínicos
- Num estudo internacional multicêntrico, com dupla ocultação, comparativo, sobre a esquizofrenia, perturbações esquizoafectivas e relacionadas, que incluíram 1.481 doentes com diferentes graus de sintomas depressivos associados (linha de base média de 16,6 na Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery-Asberg), uma análise secundária prospectiva da linha de base até ao ponto final da classificação de alteração de humor, demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa (p=0,001) a favor da olanzapina (-6,0) versus o haloperidol (-3,1).
Esquizofrenia
- A dose inicial recomendada para a olanzapina é de 10 mg/dia.
Episódios maníacos
- A dose inicial é 15 mg numa dose única diária em monoterapia ou10 mg por dia em terapêutica combinada.
Prevenção das recorrências na perturbação bipolar
- A dose inicial recomendada é de10 mg/dia.
- Em doentes medicados com olanzapina para o tratamento de um episódio maníaco, o tratamento deve ser continuado na mesma dose para prevenção das recorrências. Se um novo episódio maníaco, misto ou depressivo surgir, o tratamento com olanzapina deverá ser continuado (com o ajuste de dose necessário), com terapêutica suplementar para os sintomas do humor como clinicamente indicado.
Crianças e adolescentes
- A olanzapina não foi estudada em indivíduos com menos de 18 anos de idade.
Doentes idosos
- Uma dose inicial mais baixa (5 mg/dia) não é indicada por rotina, mas deve ser considerada nos doentes com 65 anos e mais, sempre que os factores clínicos o justifiquem.
Doentes com disfunção renal e/ou hepática
- Uma dose inicial mais baixa (5 mg) deve ser considerada para estes doentes.
- Nos casos de insuficiência hepática moderada (cirrose, classe A ou B de Child-Pugh), a dose inicial deverá ser 5 mg e apenas aumentada com precaução.
Género
- A dose inicial e o intervalo da dose não necessitam por rotina de ser alterados para as doentes do sexo feminino relativamente aos doentes do sexo masculino.
Fumadores
- A dose inicial e o intervalo da dose não necessitam por rotina de ser alterados para não fumadores relativamente a fumadores.
- Quando mais do que um factor está presente, que possa resultar num metabolismo mais lento (sexo feminino, idade geriátrica, estatuto de não-fumador) deverá considerar-se a diminuição da dose inicial. O aumento da dose, quando indicado, deve ser moderado nestes doentes.
- Durante o tratamento para a esquizofrenia, episódio maníaco ou prevenção das recorrências na perturbação bipolar, a dose diária pode posteriormente ser ajustada com base na situação clínica individual no intervalo de 5-20 mg por dia.
- Um aumento para uma dose superior à dose inicial recomendada só é aconselhada após uma reavaliação clínica apropriada e deve ocorrer geralmente em intervalos não inferiores a 24 horas.
- Deve ser considerada uma redução gradual da dose quando se descontinuar a olanzapina.
Administração: Via Oral
- A olanzapina pode ser administrada independentemente das refeições, dado que a absorção não é afectada pelos alimentos.
Devem tomar-se precauções nos doentes em tratamento com medicamentos que possam causar depressão do sistema nervoso central.
Interacções potenciais que afectam a olanzapina:
- Uma vez que a olanzapina é metabolizada pelo CYP1A2, as substâncias que especificamente podem induzir ou inibir esta isoenzima podem afectar a farmacocinética da olanzapina.
Indução do CYP1A2
O tabaco e a carbamazepina podem induzir o metabolismo da olanzapina, o que pode produzir uma redução das concentrações de olanzapina. Apenas foi observado um aumento ligeiro a moderado da depuração da olanzapina. As consequências clínicas parecem ser limitadas, mas recomenda-se uma monitorização clínica e poderá, se necessário, considerar-se um aumento da dose de olanzapina.
Inibição do CYP1A2
Fluvoxamina, um inibidor específico do CYP1A2, demonstrou inibirsignificativamente o metabolismo da olanzapina. O aumento médio da Cmax da olanzapina após administração da fluvoxamina foi de 54% em mulheres não-fumadoras e 77% em homens fumadores. O aumento médio da AUC da olanzapina foi de 52% e 108% respectivamente. Uma dose inicial mais baixa deve ser considerada em doentes que estejam a tomar fluvoxamina ou quaisquer outros inibidores do CYP1A2, tal como ciprofloxacina. Ao iniciar-se o tratamento com um inibidor do CYP1A2 deve considerar-se a diminuição da dose de olanzapina.
Diminuição da biodisponibilidade
O carvão activado reduz a biodisponibilidade oral da olanzapina em 50 a 60% e deve ser tomado pelo menos 2 horas antes ou depois da olanzapina. Não se verificou um efeito significativo na farmacocinética da olanzapina com fluoxetina (inibidor do CYP2D6), doses únicas de antiácidos (alumínio, magnésio) ou cimetidina.
Potencial da olanzapina interferir com outros medicamentos:
- A olanzapina pode antagonizar os efeitos dos agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.
Antidepressivos tricíclicos, varfarina, teofilina, diazepam
A olanzapina não inibe as principais isoenzimas do CYP450 in vitro (ex. 1A2, 2D6, 2C9,2C19, 3A4). Assim, não se espera nenhuma interacção especial, tal como comprovado nos estudos in vivo, onde não se encontrou uma inibição do metabolismo das seguintes substâncias activas: antidepressivos tricíclicos (representando maioritariamente a via CYP2D6), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) ou diazepam (CYP3A4 e 2C19).
Lítio, biperideno
A olanzapina não mostrou interacção quando co-administrada com lítio ou biperideno.
Valproato
A monitorização terapêutica dos níveis de valproato no plasma não indicou que fosse necessário um ajuste de dose após a introdução concomitante da olanzapina.
- Efeitos indesejáveis muito frequentes (> 1/10) associados com o uso da olanzapinaem ensaios clínicos, foram a sonolência e o aumento de peso.
- Em ensaios clínicos em doentes idosos com demência, o tratamento com olanzapina foi associado a um aumento do número de casos de morte e de acontecimentos adversos cerebrovasculares em comparação com placebo. Os efeitos adversos muito frequentes (> 1/10) associados com o uso da olanzapina neste grupo de doentes, foram perturbações na marcha e quedas. Foram frequentemente observados (> 1/100, < 1/10) pneumonia, aumento da temperatura corporal, letargia, eritema, alucinações visuais e incontinência urinária.
- Em ensaios clínicos em doentes com psicose induzida por um fármaco (agonista da dopamina), associada com a doença de Parkinson, um agravamento da sintomatologia parkinsónica e alucinações foram notificadas muito frequentemente e com maior frequência do que com placebo.
- Num único ensaio clínico em doentes com mania bipolar, a terapêutica de combinação de valproato com olanzapina resultou numa incidência de neutropeniade 4,1%; um factor potencial poderá ter sido os níveis elevados de valproato no plasma. A olanzapina administrada com lítio ou valproato resultou num aumento dos níveis (> 1/10) de tremores, secura de boca, aumento de apetite e aumento de peso.
- Alterações do discurso também foram frequentemente notificadas (> 1/100,< 1/10). Durante o tratamento com olanzapina em combinação com lítio ou divalproato, ocorreu um aumento ≥ 7% do peso corporal de base em 17,4% dos doentes durante o tratamento agudo (até 6 semanas). O tratamento com olanzapinaa longo prazo (até 12 semanas) para a prevenção das recorrências em doentes com perturbação bipolar foi associado com um aumento ≥ 7% do peso corporal de base em 39,9% dos doentes.
Os efeitos indesejáveis descritos de seguida estão baseados nos relatórios dos episódios adversos e nas investigações laboratoriais dos ensaios clínicos
Doenças do sangue e do sistema linfático
Frequentes (> 1/100, < 1/10): eosinofilia.
Doenças do metabolismo e da nutrição
Muito frequentes (> 1/10): Aumento de peso.
Frequentes (> 1/100, < 1/10): Aumento de apetite, elevação dos níveis da glucose (ver nota 1 abaixo). Elevação dos níveis dos triglicéridos.
Doenças do sistema nervoso
Muito frequentes (> 1/10): sonolência.
Frequentes (> 1/100, < 1/10): vertigem, acatísia, parkinsonismo, discinesia. (ver nota 2 abaixo).
Cardiopatias
Pouco frequentes (> 1/1000, < 1/100): bradicardia com ou sem hipotensão ou síncope.
Vasculopatias
Frequentes (> 1/100, < 1/10): hipotensão ortostática.
Doenças gastrointestinais
Frequentes (> 1/100, < 1/10): efeitos anticolinérgicos ligeiros e transitórios, incluindo obstipação e secura de boca.
Afecções hepatobiliares
Frequentes (> 1/100, < 1/10): elevações assintomáticas e transitórias das transaminases hepáticas (ALT e AST), especialmente na fase inicial do tratamento.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Pouco frequentes (> 1/1000, < 1/100): reacções de fotossensibilidade.
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Frequentes (> 1/100, < 1/10): astenia, edema.
Exames complementares de diagnóstico
Muito frequentes (> 1/10): elevação dos níveis de prolactina no plasma, mas as manifestações clínicas associadas (ex. ginecomastia, galactorreia e hipertrofiamamária) foram raras. Na maior parte dos doentes, os níveis voltaram aos parâmetros normais sem interrupção do tratamento.
Pouco frequentes (> 1/1000, < 1/100): elevação da creatina fosfoquinase.
1Em ensaios clínicos com olanzapina em mais de 5.000 doentes com concentrações basais de glucose no sangue, não em jejum ≤ 7,8 mmol/l, a incidência de concentrações de glucose no sangue, não em jejum ≥ 11 mmol/l (indicadores de uma diabetes) foi de 1,0%, em comparação com 0,9% com placebo.
A incidência de concentrações de glucose no sangue, não em jejum, ≥ 8,9 mmol/lmas < 11 mmol/l (indicadores de uma hiperglicemia) foi de 2,0%, em comparação com 1,6% com placebo.
Hiperglicemia foi também relatada muito raramente (< 1/10000) como episódio espontâneo.
2Em ensaios clínicos, a incidência de parkinsonismo e distonia em doentes tratadoscom olanzapina foi numericamente mais elevada, mas não significativamentediferente estatisticamente da do placebo. Os doentes tratados com olanzapina,tiveram uma menor incidência de parkinsonismo, acatísia e distonia em comparaçãocom doses tituladas de haloperidol. Na ausência de informação detalhada de históriaindividual pré-existente de distúrbios nos movimentos extrapiramidais agudos etardios, não se pode concluir presentemente de que a olanzapina produza menosdiscinesia tardia e/ou outros síndromas extrapiramidais tardios.
Os efeitos indesejáveis descritos de seguida estão baseados nos relatórios espontâneos pós-comercialização
Doenças do sangue e do sistema linfático
Raros (> 1/10000, < 1/1000): leucopenia.
Muito raros (< 1/10000): trombocitopenia. neutropenia.
Doenças do sistema imunitário
Muito raros (< 1/10000): reacções alérgicas (p.ex. reacção anafilactóide, angioedema, prurido ou urticária.
Doenças do metabolismo e da nutrição
Muito raros (< 1/10000): hiperglicemia e/ou desenvolvimento ou exacerbação de diabetes ocasionalmente relacionada com cetoacidose ou coma, foi notificado, muito raramente, de forma espontânea, incluindo alguns casos fatais (ver também Nota 1). Hipertrigliceridemia, hipotermia.
Doenças do sistema nervoso
Raros (> 1/10000, < 1/1000): a ocorrência de convulsões tem sido raramente relatada em doentes tratados com olanzapina. Na maioria destes casos foi notificada uma história prévia de convulsões ou de factores de risco para a ocorrência de convulsões.
Muito raros (< 1/10000): casos relatados como Síndroma Maligno dos Neurolépticos (SMN) foram referidos em associação com a olanzapina.
Foram muito raramente notificados parkinsonismo, distonia e discinesia tardia com a olanzapina.
Foram muito raramente notificados sintomas agudos, tais como sudação, insónia, tremor, ansiedade, náuseas ou vómitos quando se descontinuou abruptamente a olanzapina.
Vasculopatias
Muito raros (< 1/10000): casos de tromboembolismo venoso, incluindo embolia pulmonar e casos de trombose venosa profunda, foram notificados com medicamentos antipsicóticos.
Doenças gastrointestinais
Muito raros (< 1/10000): pancreatite.
Afecções hepatobiliares
Muito raros (< 1/10000): hepatite.
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Muito raros (< 1/10000): rabdomiólise.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Raros (> 1/10000, < 1/1000): exantema.
Doenças renais e urinárias
Muito raros (< 1/10000): disúria.
Doenças dos órgãos genitais e da mama
Muito raros (< 1/10000): priapismo.
Contraindicações
- Hipersensibilidade à olanzapina ou a qualquer dos excipientes. Doentes com risco conhecido de glaucoma de ângulo estreito.
Advertências e Precauções
- Durante o tratamento antipsicótico, a melhoria da situação clínica do doente pode levarde alguns dias a algumas semanas. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados durante este período.
Demência associada a psicose e/ou alterações do comportamento
- A olanzapina não está aprovada para o tratamento da demência associada a psicose e/oualterações do comportamento, não sendo recomendada a sua utilização neste grupo de doentes, devido ao aumento da mortalidade e do risco de acidentes vasculares cerebrais.
- Em ensaios clínicos controlados com placebo (6 - 12 semanas de duração) em doentes idosos (média de 78 anos de idade) com demência associada a psicose e/ou alterações do comportamento, verificou-se um aumento para o dobro da incidência de morte em doentes tratados com olanzapina em comparação com doentes tratados com placebo (3,5% vs.1,5%, respectivamente). O aumento do número de mortes não estava associado com a dose de olanzapina (dose média diária de 4,4 mg) nem com a duração do tratamento. Os factores de risco que podem predispor esta população de doentes a um aumento da taxa de mortalidade incluem idade > 65 anos, disfagia, sedação, má nutrição, desidratação e situações clínicas pulmonares (p.ex. pneumonia com ou sem aspiração), ou uso concomitante de benzodiazepinas. No entanto, o número de casos de morte foi maior nos doentes tratados com olanzapina do que nos doentes tratados com placebo, independentemente destes factores de risco.
- Nos mesmos ensaios clínicos, foram notificados acontecimentos adversoscerebrovasculares (AACV, p. ex. acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório), incluindo casos fatais.
A ocorrência de AACV foi 3 vezes maior nos doentes tratados com olanzapina comparativamente com os doentes tratados com placebo (1,3%vs. 0,4%, respectivamente). Todos os doentes tratados com olanzapina e com placebo que sofreram um acontecimento cerebrovascular apresentavam factores de risco preexistentes. A idade >75 anos e as demências de tipo vascular/mista foram identificadas como factores de risco de AACV em associação com o tratamento com olanzapina. A eficácia da olanzapina não ficou demonstrada nestes ensaios.
Doença de Parkinson
- Não se recomenda o uso da olanzapina no tratamento da psicose associada a agonista da dopamina em doentes com doença de Parkinson.
Em ensaios clínicos, o agravamento da sintomatologia parkinsónica e alucinações foram notificados muito frequentemente e mais frequentemente do que com placebo e a olanzapina não foi mais eficaz do que o placebo no tratamento dos sintomas psicóticos. Nestes ensaios, era necessário que os doentes estivessem estabilizados inicialmente na dose efectiva mais baixa da medicação anti-Parkinsónica (agonista da dopamina) e que permanecessem na mesma medicação anti-Parkinsónica e dosagens durante todo o estudo. A dose inicial deolanzapina foi de 2,5 mg/dia e titulada até um máximo de 15 mg/dia, com base no critériodo investigador.
Síndrome Maligna dos Neurolépticos (SMN)
- A SMN é uma condição associada à medicação antipsicótica que pode ser fatal.
Casos raros, relatados como SMN, foram também referidos associados à olanzapina. As manifestações clínicas da SMN são a hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonómica (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e disritmia cardíaca). Outros sinais adicionais podem incluir elevação da creatinina fosfoquinase, mioglobinúria (rabdomiólise) e falência renal aguda.
- Se um doente desenvolver sinais e sintomas indicativos de SMN ou apresentar febre elevada sem justificação e sem manifestações clínicas adicionais, todos os medicamentos antipsicóticos, incluindo a olanzapina, deverão ser descontinuados.
Hiperglicemia e diabetes
- Foi notificada raramente hiperglicémia e/ou desenvolvimento ou exacerbação de diabetes associada a cetoacidose ou coma, incluindo alguns casos fatais.
Nalguns casos foi notificado previamente um aumento do peso corporal o qual pode ser um factor de predisposição. É aconselhável uma monitorização clínica apropriada, de acordo comas normas orientadoras para os antipsicóticos utilizados. Os doentes tratados com qualquer agente antipsicótico, incluindo olanzapina, devem ser vigiados para detectar sinais e sintomas de hiperglicemia (tais como polidipsia, poliúria, polifagia e fraqueza) e igualmente se devem controlar de maneira regular os doentes com diabetes mellitus ou com factores de risco de sofrer de diabetes mellitus para detectar um agravamento do controlo da glucose. O peso deve ser vigiado regularmente.
Alterações lipídicas
- Em ensaios clínicos controlados com placebo, observaram-se alterações lipídicas indesejáveis em doentes tratados com olanzapina.
As alterações lipídicasdevem ser tratadas de modo clinicamente adequado particularmente em doentes com dislipidémia e em doentes com factores de risco de desenvolvimento de doenças lipídicas. Os doentes tratados com qualquer agente antipsicótico, incluindo olanzapina, devem vigiar os níveis lipídicos regularmente de acordo com as normas de tratamento antipsicóticas utilizadas.
Actividade anticolinérgica
- Embora a olanzapina tenha demonstrado uma actividade anticolinérgica in vitro, a experiência durante os ensaios clínicos revelou uma baixa incidência de efeitos relacionados.
Contudo, como a experiência clínica com olanzapina em doentes com doença concomitante é limitada, devem ser tomadas precauções quando for prescrita adoentes com hipertrofia prostática ou íleus paralíticus e situações com ele relacionadas.
Função hepática
- Foram observadas frequentemente, especialmente na fase inicial do tratamento, elevações assintomáticas transitórias das transaminases hepáticas, ALT e AST.
Devem tomar-se precauções em doentes com ALT e/ou AST elevadas, em doentes com sinais e sintomas de disfunção hepática, em doentes com condições pré-existentes associadas a uma reserva funcional hepática limitada e em doentes que estejam a ser tratados com medicamentos potencialmente hepatotóxicos. No caso de elevação da ALT e/ou AST durante o tratamento, deve ser monitorizada a situação, e a redução da dose deve ser considerada.
- Nas ocasiões em que seja diagnosticada hepatite (incluindo lesões hepáticas hepatocelulares, colestáticas ou mistas), o tratamento com olanzapina deve ser interrompido.
Neutropenia
- Devem tomar-se precauções em doentes que, por qualquer razão, tenham contagens baixas de leucócitos e/ou neutrófilos, em doentes a tomar medicação que se sabe poder provocar neutropenia, em doentes com história de depressão/toxicidade da medula óssea induzida por fármacos, em doentes com depressão da medula óssea causada por doença concomitante, rádio ou quimioterapia e em doentes com condições de hipereosinofilia ou com doença mieloproliferativa. Foi notificada neutropénia com frequência quando se administrou olanzapina e valproato concomitantemente.
Interrupção do tratamento
- Foram muito raramente notificados (<0,01%) sintomas agudos, tais como sudação, insónia, tremor, ansiedade, náuseas ou vómitos quando se interrompeu abruptamente a olanzapina.
Intervalo QT
- Em ensaios clínicos, foram pouco frequentes (0,1% a 1%) prolongamentos clinicamente significativos do intervalo QT corrigido (correcção Fridericia QT [QTcF] ≥500 milésimos de segundo [msec] em qualquer altura após o início em doentes com um intervalo inicial QTcF <500 msec) em doentes tratados com olanzapina, sem diferenças significativas relativamente a acontecimentos cardíacos associados, comparativamentecom placebo. Contudo, tal como com outros antipsicóticos, devem tomar-se precauções quando a olanzapina é prescrita com medicamentos conhecidos por aumentar o intervalo QTc, especialmente nos idosos, em doentes com síndrome de QT longo congénito, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipocaliémia ou hipomagnesiémia.
Tromboembolismo
- Foi notificada muito raramente (< 0,01%) uma relação temporal entre o tratamento com olanzapina e o tromboembolismo venoso.
Não foi confirmada uma relação de causalidade entre a ocorrência de tromboembolismo venoso e o tratamento com olanzapina. No entanto, dado que os doentes esquizofrénicos apresentam frequentemente factores de risco para tromboembolismo venoso, deverão ser tomadas medidas para identificar e prevenir todos os possíveis factores de risco de tromboembolismo venoso (TEV) (p.ex.imobilização dos doentes).
Actividade do SNC
- Devido aos efeitos primários no sistema nervoso central da olanzapina, aconselha-se precaução quando for administrada em combinação com outros medicamentos que actuem a nível central e com álcool.
Como exibe in vitro antagonismo à dopamina, aolanzapina pode antagonizar os efeitos directos e indirectos dos agonistas da dopamina.
Convulsões
- A olanzapina deve ser utilizada com precaução em doentes que têm na sua história clínica episódios de convulsões ou estão sujeitos a factores que podem diminuir o limiar convulsivo.
Raramente tem sido notificada a ocorrência de convulsões em doentes tratados com olanzapina. Na maioria destes casos foi notificada uma história prévia de convulsões ou de factores de risco.
Discinésia tardia
- Em estudos comparativos com a duração de um ano ou menos, a olanzapina foi associada a uma baixa incidência, estatisticamente significativa, da discinésia emergente do tratamento.
Contudo, o risco de discinésia tardia aumenta com a exposição a longo prazo e, por isso, se aparecerem num doente a ser tratado com olanzapina sinais ou sintomas de discinésia tardia, deve considerar-se a redução ou a descontinuação da dose. Estes sintomas podem surgir ou agravar-se temporariamente mesmo após a descontinuação do tratamento.
Hipotensão postural
- A hipotensão postural não foi observada com frequência nos ensaios clínicos com olanzapina em idosos.
Tal como com qualquer outro antipsicótico, recomenda-se que apressão arterial seja monitorizada em doentes com mais de 65 anos de idade.
Morte súbita cardíaca
- Em relatos de pós-comercialização com olanzapina, foi notificada morte súbita cardíaca em doentes tratados com olanzapina.
Num estudo de grupo, retrospectivo, observacional,o risco de presumível morte súbita cardíaca em doentes tratados com olanzapina foi aproximadamente duas vezes o risco em doentes que não utilizavam antipsicóticos. Neste estudo, o risco da olanzapina foi comparável ao risco de antipsicóticos atípicos incluídos numa análise conjunta.
Utilização em crianças e adolescentes com menos de 18 anos
- A olanzapina não está indicada para tratamento de crianças e adolescentes.
Estudos com doentes com idades compreendidas entre os 13 e os 17 anos mostraram diversas reacções adversas, incluindo aumento de peso, alterações dos parâmetros metabólicos e aumento dos níveis de prolactina. Os resultados a longo prazo associados a estes acontecimentos não foram estudados e continuam a ser desconhecidos.
Gravidez
Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.
As doentes devem ser alertadas para comunicarem ao seu médico se ficarem grávidas ou se pretenderem vir a engravidar, durante o tratamento com olanzapina. No entanto, dado que a experiência no Homem é limitada a olanzapina apenas deve ser usada na gravidez se os potenciais benefícios justificarem os potenciais riscos para o feto.
Foram muito raramente recebidos relatórios espontâneos sobre tremor, hipertonia, letargia e sonolência em crianças nascidas de mães que utilizaram a olanzapina durante o terceiro trimestre.
Aleitamento
Num estudo efectuado em mulheres saudáveis a amamentar, a olanzapina foi excretada no leite materno.
A exposição média por criança (mg/kg) no estado estacionário foi de 1,8% da dose de olanzapina administrada à mãe (mg/kg). As doentes devem ser avisadas para não amamentarem a criança, no caso de estarem a tomar olanzapina.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Devido ao facto da olanzapina poder causar sonolência e vertigem, os doentes devem ser advertidos quando operarem com máquinas, incluindo veículos a motor.
Sobredosagem
Sintomas
Entre os sintomas mais comuns da sobredosagem (com uma incidência > 10%) incluem- se: taquicardia, agitação/agressividade, disartria, sintomas extrapiramidais diversos e redução do nível de consciência indo desde a sedação até ao coma.
Outras consequências da sobredosagem clinicamente significativas são: delírio, convulsões, coma, possível síndroma maligno dos neurolépticos, depressão respiratória, aspiração, hipertensão ou hipotensão, arritmias cardíacas (< 2% dos casos de sobredosagem) e paragem cardio-respiratória. Foram reportados casos fatais de sobredosagens agudas tão baixas como 450 mg, mas também foram reportados casos de sobrevivência com sobredosagens agudas de 1.500 mg.
Tratamento
Não existe um antídoto específico para a olanzapina. Não se recomenda a indução do vómito. Para o tratamento da sobredosagem podem utilizar-se procedimentos padronizados (ex. lavagem gástrica, administração de carvão activado). A administração concomitante de carvão activado demonstrou reduzir a biodisponibilidade oral da olanzapina em 50 a 60%.
Deve ser instituído um tratamento sintomático e monitorização das funções vitais de acordo com a situação clínica, com tratamento da hipotensão e do colapso circulatório e suporte da função respiratória. Não se deve administrar epinefrina, dopamina ou outros agentes simpaticomiméticos com actividade beta-agonista, dado que a estimulação beta pode piorar a hipotensão.
É necessária uma monitorização cardiovascular para detectar possíveis arritmias. Deve manter-se uma vigilância e monitorização clínica apertada até que o doente recupere.
TRAMADOL + PARACETAMOL
Comprimido revestido por película
O tramadol é um analgésico opiáceo que actua no sistema nervoso central. O tramadol é um agonista puro não selectivo dos receptores opiáceos µ, δ e κ, com maior afinidade para os receptores µ. Outros mecanismos que contribuem para o seu efeito analgésico são a inibição da recaptação neuronal da noradrenalina e aumento da libertação da serotonina. O tramadol possui um efeito antitússico. Ao contrário da morfina, uma alargada gama de doses analgésicas de tramadol não produzem um efeito depressor do aparelho respiratório. De modo semelhante, a motilidade gastrointestinal não é afectada. Os efeitos cardiovasculares são geralmente ligeiros. Considera-se que a potência do tramadol é de um décimo a um sexto da potência da morfina.
O mecanismo exacto das propriedades analgésicas do paracetamol não é conhecido e pode envolver efeitos a nível central e periférico.
A associação tramadol + paracetamol está posicionada como analgésico de grau II pela OMS e deve ser utilizado em conformidade por indicação médica.
Propriedades farmacocinéticas
O tramadol é administrado na forma racémica, sendo possível detectar na circulação sanguínea as formas [-] e [+] do tramadol e o seu metabolito M1. Embora o tramadol seja rapidamente absorvido após a administração, a sua absorção é mais lenta (e a sua semi-vida mais longa) do que a do paracetamol.
Após uma dose oral única de um comprimido de tramadol/paracetamol (37,5 mg + 325 mg), obtêm-se concentrações plasmáticas máximas de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] e de 4,2 µ g/ml (paracetamol), respectivamente, após 1,8 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] e 0,9 h (paracetamol). As semi-vidas de eliminação t1/2 são, em média, de 5,1/4,7 h [(+)-tramadol/(-)- tramadol] e de 2,5 h (paracetamol).
Durante os estudos farmacocinéticos realizados em voluntários sãos, após administração oral do medicamento em doses únicas e repetidas, não se observaram alterações significativas nos parâmetros cinéticos obtidos para cada uma das substâncias activas em comparação com os parâmetros das substâncias activas quando usadas isoladamente.
Absorção
O tramadol racémico é rápida e quase completamente absorvido após administração oral. A biodisponibilidade absoluta média de uma dose única de 100 mg é de cerca de 75%. Após administrações repetidas, a biodisponibilidade aumenta para cerca de 90%.
Após a administração do medicamento, a absorção oral de paracetamol é rápida e quase completa, ocorrendo sobretudo a nível do intestino delgado. As concentrações plasmáticas máximas de paracetamol são alcançadas ao fim de 1 hora e não são modificadas pela administração concomitante de tramadol.
A administração oral do medicamento com alimentos não tem qualquer efeito significativo sobre as concentrações plasmáticas ou sobre a extensão de absorção quer do tramadol quer do paracetamol; consequentemente, pode ser administrado com ou sem alimentos.
Distribuição
O tramadol tem uma grande afinidade para os tecidos (Vd,β = 203 ± 40 l). A sua ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 20%.
O paracetamol parece ser largamente distribuído à maior parte dos tecidos do corpo, com excepção do tecido adiposo. O seu aparente volume de distribuição é de cerca de 0,9 l/kg. Uma pequena porção (~20%) de paracetamol liga-se às proteínas plasmáticas
Metabolismo
O tramadol é extensamente metabolizado após administração oral. Cerca de 30% da dose é excretada na urina sob a forma inalterada, enquanto que 60% da dose é excretada na forma de metabolitos.
O tramadol é metabolizado por O-desmetilação (catalizada pela enzima CYP2D6) no metabolito M1, e através de N-desmetilação (catalizada pelo CYP3A) no metabolito M2. O M1 é posteriormente metabolizado por N-desmetilação e por conjugação com o ácido glucorónico. A semi-vida de eliminação plasmática do M1 é de 7 horas. O metabolido M1 tem propriedades analgésicas e é mais potente que o fámaco original. As concentrações plasmáticas de M1 são várias vezes mais baixas que as do tramadol e não é provável que o efeito clínico seja alterado com doses múltiplas.
O paracetamol é principalmente metabolizado no fígado através de duas das mais importantes vias hepáticas: glucuronidação e sulfatação. Esta última via pode ser rapidamente saturada com doses superiores às doses terapêuticas. Uma pequena fracção (menos de 4%) é metabolizada pelo citocromo P450 num composto intermédio activo (N-acetil-p-benzoquinoneimina) o qual, nas condições normais de utilização, é rapidamente inactivado pela glutationa reduzida e excretado na urina após conjugação com a cisteína e o ácido mercaptúrico. Contudo, em caso de excessiva sobredosagem, a quantidade deste metabolito tóxico encontra-se aumentada.
Excreção
O tramadol e os seus metabolitos são excretados principalmente por via renal. A semi-vida de eliminação do paracetamol é de cerca de 2 a 3 horas, nos adultos, sendo mais curta nas crianças e ligeiramente mais longa nos recém nascidos e doentes cirróticos. O paracetamol é principalmente excretado pela formação dose-dependente de derivados glucuro- e sulfoconjugados. Menos de 9% do paracetamol é excretado inalterado na urina. Na insuficiência renal, a semi-vida de ambos os compostos encontra-se prolongada.
- Tratamento sintomático da dor moderada a intensa.
O uso deste medicamento deve restringir-se aos doentes com dor moderada a intensa em que se considera ser adequada a combinação de tramadol e paracetamol.
Adultos e adolescentes (com 12 ou mais anos de idade)
A dose deve ser ajustada individualmente de acordo com a intensidade da dor e a resposta do doente.
Recomenda-se uma dose inicial de dois comprimidos de 37.5 mg + 325 mg.
Se necessário podem ser tomadas doses adicionais, não ultrapassando os 8 comprimidos (equivalente a 300 mg de tramadol e 2600 mg de paracetamol) por dia.O intervalo entre as doses não deve ser inferior a seis horas.
O medicamento não deverá, em nenhuma circunstância, ser tomado durante mais tempo do que o estritamente necessário.
Caso seja necessário um tratamento repetido ou prolongado da dor, como consequência da natureza e gravidade da patologia, deverá efectuar-se uma monitorização cuidadosa e regular (sempre que possível, com intervalos no tratamento), de forma a avaliar se é necessário continuar o tratamento.
Crianças
A efectividade e segurança da utilização não foram estabelecidas em crianças com menos de 12 anos de idade. Portanto, não se recomenda o tratamento nesta população de doentes.
Doentes Idosos
Podem ser utilizadas as doses usuais, embora seja de assinalar que em voluntários com mais de 75 anos a semi-vida de eliminação do tramadol aumentou 17% após a administração oral. Em indivíduos com mais de 75 anos de idade, recomenda-se que o intervalo entre as tomas não seja inferior a 6 horas, devido à presença do tramadol.
Insuficiência renal
Devido à presença de tramadol, não se recomenda a utilização do medicamento em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 10 ml/min). Em casos de insuficiência renal moderada (depuração da creatinina entre 10 e 30 ml/min), o intervalo entre as tomas deverá ser aumentado para 12 horas. Como o tramadol é removido muito lentamente por hemodiálise ou por hemofiltração, a administração após a diálise para manter a analgesia não é normalmente necessária.
Insuficiência hepática
Em doentes com disfunção hepática grave não se deve utilizar este medicamento. Em casos de insuficiência hepática moderada deve ser cuidadosamente considerado o prolongamento do intervalo entre as doses.
Administração: Oral
- Os comprimidos devem ser engolidos inteiros, com uma quantidade suficiente de líquido.
- Os comprimidos não devem ser partidos nem mastigados.
Está contraindicada a utilização concomitante com:
Inibidores da MAO não selectivos
Risco de síndrome serotoninérgica: diarreia, taquicardia, sudação, tremor, confusão e eventual coma.
Inibidores selectivos da MAO A
Por extrapolação a partir dos inibidores da MAO não selectivos. Risco de síndrome serotoninérgica: diarreia, taquicardia, sudação, tremor, confusão e eventual coma.
Inibidores selectivos da MAO B
Sintomas de excitação central semelhantes aos de síndrome serotoninérgica: diarreia, taquicardia, sudação, tremor, confusão e eventual coma.
No caso de um tratamento recente com inibidores da MAO, deve observar-se um intervalo de duas semanas antes de se iniciar o tratamento com tramadol.
Não se recomenda a utilização concomitante com:
Álcool
O álcool aumenta o efeito sedativo dos analgésicos opiáceos. A alteração do estado de vigília pode tornar perigosa a condução de veículos e a utilização de máquinas. Deve evitar-se o consumo de bebidas alcoólicas e de medicamentos que contenham álcool.
Carbamazepina e outros indutores enzimáticos
Risco de diminuição da eficácia e diminuição da duração do efeito devido à redução das concentrações plasmáticas de tramadol.
Agonistas/antagonistas dos opiáceos (buprenorfina, nalbufina, pentazocina)
Diminuição do efeito analgésico através do bloqueio competitivo dos receptores, com risco de ocorrência de síndrome de privação.
Deverá ser tido em consideração o uso concomitante com:
Medicamentos serotoninérgicos
Foram relatados casos isolados de síndrome serotoninérgica, numa relação temporal entre o uso terapêutico de tramadol e de outros medicamentos serotoninérgicos, tais como inibidores selectivos da recaptação de serotonina (ISRSs) e triptanos. Sinais da síndrome serotoninérgica são, por exemplo, confusão, agitação, febre, sudação, ataxia, hiper-reflexia, mioclonia e diarreia.
Outros derivados opiáceos
Outros derivados opiáceos (incluíndo fármacos antitússicos e tratamentos de substituição), barbitúricos e benzodiazepinas. Aumento do risco de depressão respiratória, que poderá ser fatal em casos de sobredosagem.
Depressores do SNC
Outros depressores do sistema nervoso central, tais como outros derivados dos opiáceos (incluindo fármacos antitússicos e tratamentos de substituição), barbitúricos, benzodiazepinas, outros ansiolíticos, hipnóticos, antidepressores sedativos, antihistamínicos sedativos, neurolépticos, fármacos antihipertensores de acção central, talidomida e baclofeno.
Estes medicamentos podem causar agravamento da depressão central. A alteração do estado de vigília pode tornar perigosa a condução de veículos e a utilização de máquinas.
Derivados cumarínicos (ex: varfarina)
Devido a relatos de aumento do INR, aconselha-se a avaliação periódica do tempo de protrombina quando o medicamento é administrado simultaneamente com medicamentos semelhantes à varfarina.
Inibidores do CYP3A4
Outros medicamentos conhecidos por inibirem o CYP3A4, como o cetoconazol e a eritromicina, podem inibir o metabolismo do tramadol (N-desmetilação) e, provavelmente, o metabolismo do metabolito activo O-desmetilado. A importância clínica desta interacção ainda não foi estudada.
Medicamentos que diminuem o limiar convulsivo
Medicamentos que reduzem o limiar convulsivo, como bupropiona, antidepressivos inibidores da recaptação de serotonina, antidepressores tricíclicos e neurolépticos. A utilização concomitantede tramadol com estes fármacos pode aumentar o risco de convulsões.
Metoclopramida e domperidona
A velocidade de absorção do paracetamol pode ser aumentada pela metoclopramida ou domperidona.
Colestiramina
A absorção pode ser reduzida pela colestiramina.
Ondansetrom
Num número limitado de estudos, a aplicação do antiemético antagonista dos receptores 5-HT3, ondansetrom, no período pré- e pós-operatório provocou o aumento da necessidade de tramadol em doentes com dor pós-operatória.
Os efeitos indesejáveis mais frequentemente referidos durante os ensaios clínicos, realizados com a associação de paracetamol/tramadol, foram náuseas, tonturas e sonolência, observados em mais de 10 % dos doentes.
Doenças do sistema cardiovascular
Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): hipertensão, palpitações, taquicardia, arritmia
Doenças do sistema nervoso central e periférico
Muito frequentes (≥1/10): tonturas, sonolência
Frequentes (≥1/100 a <1/10): cefaleias, tremor
Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): contracções musculares involuntárias, parestesias, acufenos
Raros (≥1/10000 a <1/1000): ataxia, convulsões
Perturbações do foro psiquiátrico
Frequentes (≥1/100 a <1/10): confusão, alterações do humor (ansiedade, nervosismo, euforia), perturbações do sono
Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): depressão, alucinações, pesadelos, amnésia
Raros (≥1/10000 a <1/1000): dependência do fármaco
(Pós comercialização) Muito raros (< 1/10000): abuso.
Afecções visuais
Raros (≥1/10000 a <1/1000): visão turva
Doenças do sistema respiratório
Pouco frequentes (≥1/10000 a <1/1000): dispneia
Doenças gastrointestinais
Muito frequentes (≥1/10): náuseas
Frequentes (≥1/100 a <1/101-10%): vómitos, obstipação, xerostomia, diarreia, dor abdominal, dispepsia, flatulência
Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): disfagia, melenas
Afecções do sistema hepatobiliar
Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): aumento das transaminases hepáticas
Afecções dos tecidos cutâneos e apêndices
Frequentes (≥1/100 a <1/10): sudação, prurido
Pouco frequentes (≥1/1000 a 1/100): reacções cutâneas (por exemplo, erupções cutâneas, urticária)
Doenças do tracto urinário
Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): albuminúria, alterações na micção (disúria e retenção urinária)
Organismo em geral
Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): arrepios, afrontamentos, dor torácica.
Embora não tendo sido observados durante os ensaios clínicos, não podem ser excluídos os seguintes efeitos secundários, associados ao uso isolado de tramadol e paracetamol:
Tramadol
- Hipotensão postural, bradicardia, colapso (tramadol);
- A vigilância pós-comercialização do tramadol revelou alterações raras da acção da varfarina, incluindo aumento do tempo de protrombina.
- Casos raros (≥1/10000 a <1/1000): reacções alérgicas com sintomas respiratórios (ex: dispneia, broncospasmo, respiração asmática, edema angioneurótico) e anafilaxia;
- Casos raros (≥1/10000 a <1/1000): alterações no apetite, fraqueza motora, e depressão respiratória.
- Após a administração de tramadol podem ocorrer efeitos secundários psíquicos que variam individualmente na intensidade e natureza (dependendo da personalidade do doente e duração da medicação). Estes incluem alterações no humor, (geralmente alegria, ocasionalmente disforia), alterações na actividade (geralmente diminuição, ocasionalmente aumento) e alterações na capacidade cognitiva e sensorial (por ex. decisão de agir, percepção de doença).
- Foi relatado um caso de agravamento de asma, embora não tenha sido estabelecida uma relação causal.
- Sintomas de reacções de privação, semelhantes às que ocorrem durante a privação de opiáceos, podem manifestar-se da seguinte forma: agitação, ansiedade, nervosismo, insónia, hipercinesia, tremor e sintomas gastrointestinais. Outros sintomas que foram observados muito raramente com a descontinuação abrupta do cloridrato de tramadol incluem: ataques de pânico, ansiedade grave, alucinações, parestesias, acufenos, e sintomas invulgares do SNC.
Paracetamol
- Os efeitos adversos do paracetamol são raros, no entanto, pode ocorrer hipersensibilidade incluindo erupções cutâneas. Têm sido reportadas discrasias sanguíneas, incluindo trombocitopenia e agranulocitose, mas que não foram necessariamente relacionadas com o paracetamol.
- Vários relatos sugerem que o paracetamol pode produzir hipoprotrombinemia quandoadministrado com substâncias análogas à varfarina. Noutros estudos, não se observaram alterações do tempo de protrombina.
Contraindicações
- Hipersensibilidade conhecida ao tramadol, paracetamol ou a qualquer dos excipientes do medicamento;
- Intoxicação aguda pelo álcool, fármacos hipnóticos, analgésicos de acção central, opiáceos ou fármacos psicotrópicos;
- Tratamento concomitante com inibidores da MAO ou dentro das duas semanas após paragem do tratamento;
- Disfunção hepática grave;
- Epilepsia não controlada por tratamento;
Advertências e precauções
- Na insuficiência renal grave (depuração da creatinina <10 ml/min), não se recomenda a sua administração.
- O medicamento não está recomendado em casos de insuficiência respiratória grave.
- Não se recomenda a utilização concomitante de opioides agonistas-antagonistas (nalbufina, buprenorfina, pentazocina).
- O medicamento deve ser usado com precaução em doentes com dependência de opiáceos, com traumatismo craniano, predispostos a convulsões, apresentando perturbações biliares, em estado de choque, com alteração da consciência de origem desconhecida, com problemas que afectam o centro respiratório ou a função respiratória ou com aumento da pressão intracraniana.
- Em alguns doentes, a sobredosagem de paracetamol pode causar toxicidade hepática.
- Em doses terapêuticas, o tramadol pode causar sintomas de privação. Raramente foramreportados casos de dependência e uso excessivo.
- Podem ocorrer reações de privação, semelhantes às que ocorrem durante a privação de opiáceos.
Em doentes com disfunção hepática grave não deve ser utilizado.
Os riscos de uma sobredosagem de paracetamol são maiores em doentes com doença hepática alcoólica não cirrótica. Em casos de disfunção hepática moderada deve ser cuidadosamente considerado o prolongamento do intervalo entre as doses.
Em adultos e adolescentes com 12 ou mais anos de idade, a dose máxima diária de 8 comprimidos não deve ser ultrapassada.
De forma a evitar-se uma sobredosagem, os doentes devem ser avisados para não ultrapassarem a dose recomendada e para não tomarem outros medicamentos contendo paracetamol (incluindo medicamentos não sujeitos a receita médica) ou cloridrato de tramadol, sem prévio aconselhamento médico.
Tramadol não está indicado como terapêutica de substituição em doentes dependentes de opiáceos.
Embora seja um agonista opiáceo, o tramadol não suprime os sintomas de privação da morfina.
Têm sido observadas convulsões em doentes predispostos, a receber tratamento com tramadol e/ou tratados com fármacos que podem diminuir o limiar convulsivo, em particular inibidores selectivos da recaptação de serotonina, antidepressores tricíclicos, antipsicóticos, analgésicos de acção central ou anestésicos locais.
Os doentes epilépticos controlados através de tratamento, ou os que apresentam susceptibilidade para crises convulsivas, não devem ser tratados com o medicamento, a menos que tal se revele absolutamente necessário. Têm sido observadas convulsões em doentes a receber tramadol nas doses recomendadas. O risco pode aumentar quando as doses de tramadol excedem o respectivo limite superior da dose recomendada.
Foi relatado, num estudo, que a utilização de tramadol com enflurano e óxido nitroso durante a anestesia geral, reavivaou as memórias do tempo intra-operatório.
Até que esteja disponível informação adicional, deve ser evitado o uso de tramadol durante as fases superficiais da anestesia.
O tramadol pode causar sonolência ou tonturas, que pode aumentar pela ingestão de álcool ou outro depressor do SNC.
Se se sentir afectado, o paciente não deve conduzir ou utilizar máquinas.
Gravidez
O medicamento é uma combinação fixa de substâncias activas em que está incluído o tramadol, não deve ser utilizado durante a gravidez.
Informações relativas ao paracetamol
Resultados de estudos epidemiológicos durante a gravidez humana, não revelaram quaisquer efeitos nocivos do paracetamol quando utilizado nas doses recomendadas.
Informações relativas ao tramadol
O tramadol não deve ser utilizado durante a gravidez pois não há evidência suficiente para garantir a segurança do tramadol na mulher grávida. O tramadol administrado antes ou durante o nascimento não afecta a contracção uterina. Em recém-nascidos, pode induzir alterações na frequência respiratória que não são clinicamente relevantes. O tratamento de longa duração durante a gravidez pode desencadear sintomas de privação no recém-nascido, após o parto, como consequência da habituação.
Aleitamento
Como o medicamento é uma combinação fixa de substâncias activas em que está incluído o tramadol, não deve ser tomado durante o aleitamento.
Informações relativas ao paracetamol
O paracetamol é excretado no leite materno em quantidades sem significado clínico. A bibliografia publicada, não contra-indica a amamentação por mulheres que estejam a tomar medicamentos que contenham apenas paracetamol.
Informações relativas ao tramadol
O tramadol e seus metabolitos encontram-se em pequenas quantidades no leite materno. Uma criança pode ingerir cerca de 0,1% da dose tomada pela mãe. O tramadol não deve ser tomado durante o aleitamento.
Sobredosagem
O medicamento é uma associação fixa de substâncias activas. No caso de uma sobredosagem, os sintomas podem incluir os sinais e os sintomas de toxicidade do tramadol ou do paracetamol ou de ambas as substâncias activas.
Sintomas de sobredosagem com tramadol
Em princípio, na intoxicação com tramadol, são de esperar sintomas semelhantes aos de outro analgésico de acção central (opióides). Estes, incluem em particular, miose, vómitos, colapso cardiovascular, perturbações da consciência incluindo coma, convulsões e depressão respiratória que poderá originar uma paragem respiratória.
Sintomas de sobredosagem com paracetamol
Uma sobredosagem é particularmente preocupante, especialmente em crianças. Sintomas com início nas primeiras 24 horas são palidez, náuseas, vómitos, anorexia, dor abdominal. As lesões hepáticas podem aparecer 12 ou 48 horas após a ingestão. Podem ocorrer alterações do metabolismo da glucose e acidose metabólica. Em caso de envenenamento grave, a insuficiência hepática pode conduzir a encefalopatia, coma e morte. Pode-se desenvolver insuficiência renal aguda com necrose tubular, mesmo na ausência de lesões hepáticas graves. Foram descritas arritmias cardíacas e pancreatite.
Doses de paracetamol entre 7,5 g e 10 g ou mais altas, no adulto, podem causar dano hepático. Considera-se que quantidades excessivas de um metabolito tóxico, se fixam irreversivelmente no tecido hepático (ao contrário do que normalmente acontece quando são ingeridas quantidades normais de paracetamol que são adequadamente destoxificadas pela glutationa).
Tratamento
- transferência imediata para uma unidade especializada; manutenção das funções respiratória e circulatória;
- antes do início do tratamento, deverá ser colhida uma amostra de sangue, o mais rapidamente possível após a sobredosagem, com vista à determinação das concentrações plasmáticas de paracetamol e tramadol e para efeitos de realização de provas hepáticas;
- as provas hepáticas devem ser efectuadas no início (da sobredosagem) e repetidas em intervalos de 24 horas.
Observa-se geralmente um aumento das enzimas hepáticas (ASAT, ALAT), que normaliza ao fim de uma ou duas semanas; deverá efectuar-se um esvaziamento do estômago através da indução do vómito por irritação (quando o doente está consciente) ou lavagem gástrica; devem ser instituídas medidas de suporte tais como desobstrução das vias aéreas e manutenção da função cardiovascular; deve utilizar-se a naloxona para reverter a depressão respiratória; as crises convulsivas devem ser controladas com diazepam. O tramadol é eliminado do sangue numa proporção mínima por hemodiálise ou hemofiltração. Por isso o tratamento da intoxicação aguda por este medicamento através de hemodiálise ou hemofiltração não é aconselhado para a desintoxicação.
O tratamento imediato da sobredosagem de paracetamol é essencial. Mesmo na ausência de sintomas iniciais significativos, os doentes devem ser enviados urgentemente para o hospital para cuidados médicos imediatos. Se um adulto ou adolescente tiver ingerido cerca de 7,5 g ou mais de paracetamol, ou se uma criança tiver ingerido > 150 mg/kg de paracetamol, nas 4 horas precedentes, deve ser efectuada lavagem gástrica. As concentrações de paracetamol no sangue devem ser avaliadas 4 horas após a sobredosagem, de forma a poder prever-se o risco de lesão hepática (via nomograma da sobredosagem com paracetamol). A administração de metionina por via oral, ou de N-acetilcisteína (NAC) por via intravenosa, que pode ter um efeito benéfico nas 48 horas pós sobredosagem, pode ser necessária. A administração de intravenosa de NAC é mais benéfica quando iniciada dentro das 8 horas após a ingestão da dose excessiva. Contudo, a NAC ainda deve ser administrada se o intervalo após a sobredosagem for superior a 8 horas, e continuada para um curso completo de tratamento. O tratamento com NAC deve ser iniciado imediatamente quando se suspeita de uma sobredosagem massiva. Devem estar disponíveis os meios gerais de suporte.
Independentemente da quantidade de paracetamol ingerida, o antídoto para o paracetamol, a NAC, deve ser administrada o mais rapidamente possível, por via oral ou intravenosa, se possível nas 8 horas após a sobredosagem.
TRAMADOL + PARACETAMOL
Comprimido efervescente
O tramadol é um analgésico opiáceo que actua no sistema nervoso central. O tramadol é um agonista puro não selectivo dos receptores opiáceos µ, δ e κ, com maior afinidade para os receptores µ. Outros mecanismos que contribuem para o seu efeito analgésico são a inibição da recaptação neuronal da noradrenalina e aumento da libertação da serotonina. O tramadol possui um efeito antitússico. Ao contrário da morfina, uma alargada gama de doses analgésicas de tramadol não produzem um efeito depressor do aparelho respiratório. De modo semelhante, a motilidade gastrointestinal não é afectada. Os efeitos cardiovasculares são geralmente ligeiros. Considera-se que a potência do tramadol é de um décimo a um sexto da potência da morfina.
O mecanismo exacto das propriedades analgésicas do paracetamol não é conhecido e pode envolver efeitos a nível central e periférico.
Este medicamento está posicionado como analgésico de grau II pela OMS e deve ser utilizado em conformidade por indicação médica.
Propriedades farmacocinéticas
O cloridrato de tramadol é administrado na forma racémica, sendo possível detectar na circulação sanguínea as formas [-] e [+] do tramadol e o seu metabolito M1. Embora o tramadol seja rapidamente absorvido após a administração, a sua absorção é mais lenta (e a sua semi-vida mais longa) do que a do paracetamol.
Após uma dose oral única de um comprimido efervescente de cloridrato de tramadol/paracetamol (37,5 mg + 325 mg), obtêm-se médias de concentrações plasmáticas máximas de 94,1 ng/ml para o tramadol racémico e de 4,0 µ g/ml para o paracetamol, respectivamente após 1,1 h (tramadol racémico) e 0,5 h (paracetamol). As semi-vidas de eliminação (t1/2) são, em média, de 5,7 h para o tramadol racémico e de 2,8 h, para o tramadol.
Durante os estudos farmacocinéticos realizados em voluntários sãos, após administração oral do medicamento em doses únicas e repetidas, não se observaram alterações significativas nos parâmetros cinéticos obtidos para cada uma das substâncias activas em comparação com os parâmetros das substâncias activas quando usadas isoladamente.
Absorção
O tramadol racémico é rápida e quase completamente absorvido após administração oral. A biodisponibilidade absoluta média de uma dose única de 100 mg é de cerca de 75%. Após administrações repetidas, a biodisponibilidade aumenta para cerca de 90%.
Após a administração do comprimido efervescente a absorção oral de paracetamol é rápida e quase completa, ocorrendo sobretudo a nível do intestino delgado. As concentrações plasmáticas máximas de paracetamol são alcançadas ao fim de 1 hora e não são modificadas pela administração concomitante do cloridrato de tramadol.
A administração com alimentos não tem qualquer efeito significativo sobre as concentrações plasmáticas ou sobre a extensão de absorção quer do tramadol quer do paracetamol; consequentemente, pode ser administrado com ou sem alimentos.
Distribuição
O tramadol tem uma grande afinidade para os tecidos (Vd,β = 203 ± 40 l). A sua ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 20%.
O paracetamol parece ser largamente distribuído na maior parte dos tecidos do corpo, com excepção do tecido adiposo. O seu aparente volume de distribuição é de cerca de 0,9 l/kg. Uma pequena porção (~20%) de paracetamol liga-se às proteínas plasmáticas.
Metabolismo
O tramadol é extensamente metabolizado após administração oral. Cerca de 30% da dose é excretada na urina sob a forma inalterada, enquanto que 60% da dose é excretada na forma de metabolitos.
O tramadol é metabolizado por O-desmetilação (catalizada pela enzima CYP2D6) no metabolito M1, e através de N-desmetilação (catalizada pelo CYP3A) no metabolito M2. O M1 é posteriormente metabolizado por N-desmetilação e por conjugação com o ácido glucorónico. A semi-vida de eliminação plasmática do M1 é de 7 horas. O metabolito M1 tem propriedades analgésicas e é mais potente que o fármaco original. As concentrações plasmáticas de M1 são várias vezes mais baixas que as do tramadol e não é provável que o efeito clínico seja alterado com doses múltiplas.
O paracetamol é principalmente metabolizado no fígado através de duas das mais importantes vias hepáticas: glucuronidação e sulfatação. Esta última via pode ser rapidamente saturada com doses superiores às doses terapêuticas. Uma pequena fracção (menos de 4%) é metabolizada pelo citocromo P450 num composto intermédio activo (N- acetil-benzoquinoneimina) o qual, nas condições normais de utilização, é rapidamente inactivado pela glutationa reduzida e excretado na urina após conjugação com a cisteína e o ácido mercaptúrico. Contudo, em caso de excessiva sobredosagem, a quantidade deste metabolito tóxico encontra-se aumentada.
Excreção
O tramadol e os seus metabolitos são excretados principalmente por via renal. A semi- vida de eliminação do paracetamol é de cerca de 2 a 3 horas, nos adultos, sendo mais curta nas crianças e ligeiramente mais longa nos recém nascidos e doentes cirróticos. O paracetamol é principalmente excretado pela formação dose-dependente de derivados glucuro- e sulfo-conjugados. Menos de 9% do paracetamol é excretado inalterado na urina. Na insuficiência renal, a semi-vida de ambos os compostos encontra-se prolongada.
- Tratamento sintomático da dor moderada a intensa.
O uso do medicamento deve restringir-se aos doentes com dor moderada a intensa em que se considera ser adequada a combinação de cloridrato de tramadol e paracetamol.
Adultos e adolescentes (com 12 ou mais anos de idade)
O uso do medicamento deve restringir-se aos doentes com dor moderada a intensa em que se considera ser adequada a combinação de cloridrato de tramadol e paracetamol.A dose deve ser ajustada individualmente de acordo com a intensidade da dor e a respostado doente.
- Recomenda-se uma dose inicial de dois comprimidos efervescentes (equivalente a 75 mg de cloridrato de tramadol e 650 mg de paracetamol). Se necessário podem ser tomadas doses adicionais, não ultrapassando os 8 comprimidos efervescentes (equivalente a 300 mg de cloridrato de tramadol e 2600 mg de paracetamol) por dia. O intervalo entre as doses não deve ser inferior a seis horas.
- O medicamento não deverá, em nenhuma circunstância, ser tomado durante mais tempo do que o estritamente necessário. Caso seja necessário um tratamento repetido ou prolongado como consequência da natureza e gravidade da patologia, deverá efectuar-se uma monitorização cuidadosa e regular (sempre que possível, com intervalos no tratamento), de forma a avaliar se é necessário continuar o tratamento.
Crianças
A efectividade e segurança da utilização do medicamento não foram estabelecidas em crianças com menos de 12 anos de idade. Portanto, não se recomenda o tratamento nesta população de doentes.
Doentes Idosos
Podem ser utilizadas as doses usuais, embora seja de assinalar que em voluntários com mais de 75 anos a semi-vida de eliminação do tramadol aumentou 17% após a administração oral. Em indivíduos com mais de 75 anos de idade, recomenda-se que o intervalo entre as tomas não seja inferior a 6 horas, devido à presença do tramadol.
Insuficiência renal
Devido à presença de tramadol, não se recomenda a utilização do medicamento em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 10 ml/min). Em casos de insuficiência renal moderada (depuração da creatinina entre 10 e 30 ml/min), o intervalo entre as tomas deverá ser aumentado para 12 horas. Como o tramadol é removido muito lentamente por hemodiálise ou por hemofiltração, a administração após a diálise para manter a analgesia não é normalmente necessária.
Insuficiência hepática
Em doentes com insuficiência hepática grave não se deve utilizar este medicamento. Em casos de insuficiência hepática moderada deve ser cuidadosamente considerado o prolongamento do intervalo entre as doses.
Administração: Via oral.
- Os comprimidos efervescentes devem ser tomados dissolvidos num copo de água.
- Tomar os comprimidos efervescentes com ou sem alimentos
Está contraindicada a utilização concomitante com:
Inibidores da MAO não selectivos
Risco de síndrome serotoninérgica: diarreia, taquicardia, sudação, tremor, confusão e eventual coma.
Inibidores selectivos da MAO A
Por extrapolação a partir dos inibidores da MAO não selectivos. Risco de síndrome serotoninérgica: diarreia, taquicardia, sudação, tremor, confusão e eventual coma.
Inibidores selectivos da MAO B
Sintomas de excitação central semelhantes aos de síndrome serotoninérgica: diarreia, taquicardia, sudação, tremor, confusão e eventual coma.
No caso de um tratamento recente com inibidores da MAO, deve observar-se um intervalo de duas semanas antes de se iniciar o tratamento com tramadol.
Não se recomenda a utilização concomitante com:
Álcool
O álcool aumenta o efeito sedativo dos analgésicos opiáceos. A alteração do estado de vigília pode tornar perigosa a condução de veículos e a utilização de máquinas. Deve evitar-se o consumo de bebidas alcoólicas e de medicamentos que contenham álcool.
Carbamazepina e outros indutores enzimáticos
Risco de diminuição da eficácia e diminuição da duração do efeito devido à redução das concentrações plasmáticas de tramadol.
Agonistas/antagonistas dos opiáceos (buprenorfina, nalbufina, pentazocina)
Diminuição do efeito analgésico através do bloqueio competitivo dos receptores, com risco de ocorrência de síndrome de privação.
Deverá ser tido em consideração o uso concomitante com:
Medicamentos serotoninérgicos
Foram relatados casos isolados de síndrome serotoninérgica, numa relação temporal entre o uso terapêutico de tramadol e de outros medicamentos serotoninérgicos, tais como inibidores selectivos da recaptação de serotonina (ISRSs) e triptanos. Sinais da síndrome serotoninérgica são, por exemplo, confusão, agitação, febre, sudação, ataxia, hiper-reflexia, mioclonia e diarreia.
Outros derivados opiáceos
Outros derivados opiáceos (incluíndo fármacos antitússicos e tratamentos de substituição), barbitúricos e benzodiazepinas. Aumento do risco de depressão respiratória, que poderá ser fatal em casos de sobredosagem.
Depressores do SNC
Outros depressores do sistema nervoso central, tais como outros derivados dos opiáceos (incluindo fármacos antitússicos e tratamentos de substituição), barbitúricos, benzodiazepinas, outros ansiolíticos, hipnóticos, antidepressores sedativos, antihistamínicos sedativos, neurolépticos, fármacos antihipertensores de acção central, talidomida e baclofeno.
Estes medicamentos podem causar agravamento da depressão central. A alteração do estado de vigília pode tornar perigosa a condução de veículos e a utilização de máquinas.
Derivados cumarínicos (ex: varfarina)
Devido a relatos de aumento do INR, aconselha-se a avaliação periódica do tempo de protrombina quando o medicamento é administrado simultaneamente com medicamentos semelhantes à varfarina.
Inibidores do CYP3A4
Outros medicamentos conhecidos por inibirem o CYP3A4, como o cetoconazol e a eritromicina, podem inibir o metabolismo do tramadol (N-desmetilação) e, provavelmente, o metabolismo do metabolito activo O-desmetilado. A importância clínica desta interacção ainda não foi estudada.
Medicamentos que diminuem o limiar convulsivo
Medicamentos que reduzem o limiar convulsivo, como bupropiona, antidepressivos inibidores da recaptação de serotonina, antidepressores tricíclicos e neurolépticos. A utilização concomitantede tramadol com estes fármacos pode aumentar o risco de convulsões.
Metoclopramida e domperidona
A velocidade de absorção do paracetamol pode ser aumentada pela metoclopramida ou domperidona.
Colestiramina
A absorção pode ser reduzida pela colestiramina.
Ondansetrom
Num número limitado de estudos, a aplicação do antiemético antagonista dos receptores 5-HT3, ondansetrom, no período pré- e pós-operatório provocou o aumento da necessidade de tramadol em doentes com dor pós-operatória.
Os efeitos indesejáveis mais frequentemente referidos durante os ensaios clínicos, realizados com a associação de paracetamol/tramadol, foram náuseas, tonturas e sonolência, observados em mais de 10 % dos doentes.
Doenças do sistema cardiovascular
Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): hipertensão, palpitações, taquicardia, arritmia
Doenças do sistema nervoso central e periférico
Muito frequentes (≥1/10): tonturas, sonolência
Frequentes (≥1/100 a <1/10): cefaleias, tremor
Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): contracções musculares involuntárias, parestesias, acufenos
Raros (≥1/10000 a <1/1000): ataxia, convulsões
Perturbações do foro psiquiátrico
Frequentes (≥1/100 a <1/10): confusão, alterações do humor (ansiedade, nervosismo, euforia), perturbações do sono
Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): depressão, alucinações, pesadelos, amnésia
Raros (≥1/10000 a <1/1000): dependência do fármaco
(Pós comercialização) Muito raros (< 1/10000): abuso.
Afecções visuais
Raros (≥1/10000 a <1/1000): visão turva
Doenças do sistema respiratório
Pouco frequentes (≥1/10000 a <1/1000): dispneia
Doenças gastrointestinais
Muito frequentes (≥1/10): náuseas
Frequentes (≥1/100 a <1/101-10%): vómitos, obstipação, xerostomia, diarreia, dor abdominal, dispepsia, flatulência
Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): disfagia, melenas
Afecções do sistema hepatobiliar
Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): aumento das transaminases hepáticas
Afecções dos tecidos cutâneos e apêndices
Frequentes (≥1/100 a <1/10): sudação, prurido
Pouco frequentes (≥1/1000 a 1/100): reacções cutâneas (por exemplo, erupções cutâneas, urticária)
Doenças do tracto urinário
Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): albuminúria, alterações na micção (disúria e retenção urinária)
Perturbações gerais
Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): arrepios, afrontamentos, dor torácica.
Embora não tendo sido observados durante os ensaios clínicos, não podem ser excluídos os seguintes efeitos secundários, associados ao uso isolado de tramadol e paracetamol:
Tramadol
- Hipotensão postural, bradicardia, colapso (tramadol);
- A vigilância pós-comercialização do tramadol revelou alterações raras da acção da varfarina, incluindo aumento do tempo de protrombina.
- Casos raros (≥1/10000 a <1/1000): reacções alérgicas com sintomas respiratórios (ex: dispneia, broncospasmo, respiração asmática, edema angioneurótico) e anafilaxia;
- Casos raros (≥1/10000 a <1/1000): alterações no apetite, fraqueza motora, e depressão respiratória.
- Após a administração de tramadol podem ocorrer efeitos secundários psíquicos que variam individualmente na intensidade e natureza (dependendo da personalidade do doente e duração da medicação). Estes incluem alterações no humor, (geralmente alegria, ocasionalmente disforia), alterações na actividade (geralmente diminuição, ocasionalmente aumento) e alterações na capacidade cognitiva e sensorial (por ex. decisão de agir, percepção de doença).
- Foi relatado um caso de agravamento de asma, embora não tenha sido estabelecida uma relação causal.
- Sintomas de reacções de privação, semelhantes às que ocorrem durante a privação de opiáceos, podem manifestar-se da seguinte forma: agitação, ansiedade, nervosismo, insónia, hipercinesia, tremor e sintomas gastrointestinais. Outros sintomas que foram observados muito raramente com a descontinuação abrupta do cloridrato de tramadol incluem: ataques de pânico, ansiedade grave, alucinações, parestesias, acufenos, e sintomas invulgares do SNC.
Paracetamol
- Os efeitos adversos do paracetamol são raros, no entanto, pode ocorrer hipersensibilidade incluindo erupções cutâneas. Têm sido reportadas discrasias sanguíneas, incluindo trombocitopenia e agranulocitose, mas que não foram necessariamente relacionadas com o paracetamol.
- Vários relatos sugerem que o paracetamol pode produzir hipoprotrombinemia quandoadministrado com substâncias análogas à varfarina. Noutros estudos, não se observaram alterações do tempo de protrombina.
Contraindicações
- Hipersensibilidade ao cloridrato de tramadol, paracetamol, amarelo-sol FCF ou a qualquer dos excipientes do medicamento;
- Intoxicação aguda pelo álcool, medicamentos hipnóticos, analgésicos de acção central, opiáceos ou medicamentos psicotrópicos;
- O medicamento não deve ser administrado a doentes em tratamento com inibidores da monoamino oxidase nem após as duas semanas depois da paragem do tratamento;
- Insuficiência hepática grave;
- Epilepsia não controlada por tratamento;
Advertências e precauções
-Em adultos e adolescentes com 12 ou mais anos de idade, a dose máxima diária de 8 comprimidos não deve ser ultrapassada.
- De forma a evitar-se uma sobredosagem, os doentes devem ser avisados para não ultrapassarem a dose recomendada e para não tomarem outros medicamentos contendo paracetamol (incluindo medicamentos não sujeitos a receita médica) ou cloridrato de tramadol, sem prévio aconselhamento médico.
-Na insuficiência renal grave (depuração da creatinina <10 ml/min), não se recomenda o uso deste medicamento
- O medicamento não está recomendado em casos de insuficiência respiratória grave.
-Não se recomenda a utilização concomitante de opioides agonistas-antagonistas(nalbufina, buprenorfina, pentazocina).
- O medicamento deve ser usado com precaução em doentes com dependência de opiáceos, ou em doentes com traumatismo craniano, com predisposição a convulsões, com perturbações biliares, em estado de choque, com alteração da consciência de origem desconhecida, com problemas que afectam o centro respiratório ou a função respiratória ou com aumento da pressão intracraniana.
- Em alguns doentes, a sobredosagem de paracetamol pode causar toxicidade hepática.
Em doentes com insuficiência hepática grave não se deve utilizar o medicamento.
Os riscos de uma sobredosagem de paracetamol são maiores em doentes com doença hepática alcoólica não cirrótica. Em casos de insuficiência hepática moderada deve ser cuidadosamente considerado o prolongamento do intervalo entre as doses.
O cloridrato de tramadol não está indicado como terapêutica de substituição em doentes dependentes de opiáceos.
Embora seja um agonista opiáceo, o cloridrato de tramadol não suprime os sintomas de privação da morfina.
Têm sido observadas convulsões em doentes predispostos, a receber tratamento com cloridrato de tramadol e/ou tratados com fármacos que podem diminuir o limiar convulsivante, em particular inibidores selectivos da recaptação de serotonina, antidepressores tricíclicos, antipsicóticos, analgésicos de acção central ou anestésicoslocais.
Os doentes epilépticos controlados através de tratamento, ou os que apresentam susceptibilidade para crises convulsivas, não devem ser tratados com este medicamento a menos que tal se revele absolutamente necessário. Têm sido observadas convulsões em doentes a receber cloridrato de tramadol nas doses recomendadas. O risco pode aumentar quando as doses de cloridrato de tramadol excedem o respectivo limite superior da dose recomendada.
Em doses terapêuticas, o cloridrato de tramadol pode causar sintomas de privação.
Raramente foram notificados casos de dependência e abuso. Podem ocorrer reacções de privação, semelhantes às que ocorrem durante a privação de opiáceos.
Foi relatado, num estudo, que a utilização de cloridrato de tramadol com enflurano e óxido nitroso durante a anestesia geral, reavivou as memórias do tempo intra-operatório.
Até que esteja disponível informação adicional, deve ser evitado o uso de cloridrato de tramadol durante as fases superficiais da anestesia.
Gravidez
O medicamento é uma combinação fixa de substâncias activas em que está incluído o tramadol, não deve ser utilizado durante a gravidez.
Informações relativas ao paracetamol
Resultados de estudos epidemiológicos durante a gravidez humana, não revelaram quaisquer efeitos nocivos do paracetamol quando utilizado nas doses recomendadas.
Informações relativas ao tramadol
O tramadol não deve ser utilizado durante a gravidez pois não há evidência suficiente para garantir a segurança do tramadol na mulher grávida. O tramadol administrado antes ou durante o nascimento não afecta a contracção uterina. Em recém-nascidos, pode induzir alterações na frequência respiratória que não são clinicamente relevantes. O tratamento de longa duração durante a gravidez pode desencadear sintomas de privação no recém-nascido, após o parto, como consequência da habituação.
Aleitamento
Como o medicamento é uma combinação fixa de substâncias activas em que está incluído o tramadol, não deve ser tomado durante o aleitamento.
Informações relativas ao paracetamol
O paracetamol é excretado no leite materno em quantidades sem significado clínico. A bibliografia publicada, não contra-indica a amamentação por mulheres que estejam a tomar medicamentos que contenham apenas paracetamol.
Informações relativas ao tramadol
O tramadol e seus metabolitos encontram-se em pequenas quantidades no leite materno. Uma criança pode ingerir cerca de 0,1% da dose tomada pela mãe. O tramadol não deve ser tomado durante o aleitamento.
Sobredosagem
O medicamento é uma associação fixa de substâncias activas. No caso de uma sobredosagem, os sintomas podem incluir os sinais e os sintomas de toxicidade do tramadol ou do paracetamol ou de ambas as substâncias activas.
Sintomas de sobredosagem com tramadol
Em princípio, na intoxicação com tramadol, são de esperar sintomas semelhantes aos de outro analgésico de acção central (opióides). Estes, incluem em particular, miose, vómitos, colapso cardiovascular, perturbações da consciência incluindo coma, convulsões e depressão respiratória que poderá originar uma paragem respiratória.
Sintomas de sobredosagem com paracetamol
Uma sobredosagem é particularmente preocupante, especialmente em crianças. Sintomas com início nas primeiras 24 horas são palidez, náuseas, vómitos, anorexia, dor abdominal. As lesões hepáticas podem aparecer 12 ou 48 horas após a ingestão. Podem ocorrer alterações do metabolismo da glucose e acidose metabólica. Em caso de envenenamento grave, a insuficiência hepática pode conduzir a encefalopatia, coma e morte. Pode-se desenvolver insuficiência renal aguda com necrose tubular, mesmo na ausência de lesões hepáticas graves. Foram descritas arritmias cardíacas e pancreatite.
Doses de paracetamol entre 7,5 g e 10 g ou mais altas, no adulto, podem causar dano hepático. Considera-se que quantidades excessivas de um metabolito tóxico, se fixam irreversivelmente no tecido hepático (ao contrário do que normalmente acontece quando são ingeridas quantidades normais de paracetamol que são adequadamente destoxificadas pela glutationa).
Tratamento
- transferência imediata para uma unidade especializada; manutenção das funções respiratória e circulatória;
- antes do início do tratamento, deverá ser colhida uma amostra de sangue, o mais rapidamente possível após a sobredosagem, com vista à determinação das concentrações plasmáticas de paracetamol e tramadol e para efeitos de realização de provas hepáticas;
- as provas hepáticas devem ser efectuadas no início (da sobredosagem) e repetidas em intervalos de 24 horas.
Observa-se geralmente um aumento das enzimas hepáticas (ASAT, ALAT), que normaliza ao fim de uma ou duas semanas; deverá efectuar-se um esvaziamento do estômago através da indução do vómito por irritação (quando o doente está consciente) ou lavagem gástrica; devem ser instituídas medidas de suporte tais como desobstrução das vias aéreas e manutenção da função cardiovascular; deve utilizar-se a naloxona para reverter a depressão respiratória; as crises convulsivas devem ser controladas com diazepam. O tramadol é eliminado do sangue numa proporção mínima por hemodiálise ou hemofiltração. Por isso o tratamento da intoxicação aguda por este medicamento através de hemodiálise ou hemofiltração não é aconselhado para a desintoxicação.
O tratamento imediato da sobredosagem de paracetamol é essencial. Mesmo na ausência de sintomas iniciais significativos, os doentes devem ser enviados urgentemente para o hospital para cuidados médicos imediatos. Se um adulto ou adolescente tiver ingerido cerca de 7,5 g ou mais de paracetamol, ou se uma criança tiver ingerido > 150 mg/kg de paracetamol, nas 4 horas precedentes, deve ser efectuada lavagem gástrica.
As concentrações de paracetamol no sangue devem ser avaliadas 4 horas após a sobredosagem, de forma a poder prever-se o risco de lesão hepática (via nomograma da sobredosagem com paracetamol).
A administração de metionina por via oral, ou de N-acetilcisteína (NAC) por via intravenosa, que pode ter um efeito benéfico nas 48 horas pós sobredosagem, pode ser necessária.
A administração de intravenosa de NAC é mais benéfica quando iniciada dentro das 8 horas após a ingestão da dose excessiva. Contudo, a NAC ainda deve ser administrada se o intervalo após a sobredosagem for superior a 8 horas, e continuada para um curso completo de tratamento. O tratamento com NAC deve ser iniciado imediatamente quando se suspeita de uma sobredosagem massiva. Devem estar disponíveis os meios gerais de suporte.
Independentemente da quantidade de paracetamol ingerida, o antídoto para o paracetamol, a NAC, deve ser administrada o mais rapidamente possível, por via oral ou intravenosa, se possível nas 8 horas após a sobredosagem.
LERCANIDIPINA
Comprimido revestido
A lercanidipina é um antagonista do cálcio do grupo das di-hidropiridinas que inibe o influxo transmembranar de cálcio para o músculo cardíaco e músculo liso. O seu mecanismo de acção anti-hipertensor é devido a um efeito relaxante directo sobre o músculo liso vascular, diminuindo deste modo a resistência periférica total. Apesar da sua semi-vida plasmática farmacocinética ser curta, a lercanidipina possui uma actividade anti-hipertensora prolongada devido ao seu elevado coeficiente de partilha de membrana, e é desprovida de efeitos inotrópicos negativos devido à sua alta selectividade vascular. Dado que a vasodilatação induzida por Calcan tem um início gradual, raramente tem sido observada hipotensão aguda com taquicardia reflexa em doentes hipertensos.
Tal como para outras 1,4-di-hidropiridinas assimétricas, a actividade anti-hipertensora da lercanidipina deve-se principalmente ao seu (S)-enantiómero.
Resultados de ensaios clínicos
Além dos estudos clínicos conduzidos para fundamentar as indicações terapêuticas, um estudo adicional, pequeno e não controlado, mas aleatorizado, em doentes com hipertensão grave (pressão sanguínea diastólica média ± DP de 114,5 ± 3,7mm Hg) mostrou que a pressão arterial era normalizada em 40% dos 25 doentes com uma dose de 20mg uma vez por dia e em 56% dos 25 doentes com doses de 10mg, duas vezes por dia, de cloridrato de lercanidipina.
Num estudo duplamente cego, aleatorizado e controlado versus placebo em doentes com hipertensão sistólica isolada, o cloridrato de lercanidipina foi eficaz na diminuição da pressão arterial sistólica partindo-se de valores iniciais médios de 172,6 ± 5,6 mm Hg para 140,2 ± 8,7 mm Hg.
- Tratamento da hipertensão essencial ligeira a moderada.
Posologia nos pacientes adultos
A posologia recomendada é de 10mg por via oral uma vez por dia, pelo menos 15 minutos antes das refeições; a dose pode ser aumentada para 20 mg dependendo da resposta individual do doente.
- O aumento da dose deve ser gradual, porque podem decorrer cerca de 2 semanas antes que seja aparente o efeito anti-hipertensor máximo.
- Alguns indivíduos, cuja hipertensão não é adequadamente controlada apenas com um agente anti-hipertensor, podem beneficiar da adição de lercanidipina à terapêutica com um fármaco bloqueador dos receptores beta adrenérgicos (atenolol), um diurético (hidroclorotiazida) ou um inibidor do enzima de conversão da angiotensina (captopril ou enalapril).
- Dado que a curva dose-resposta é abrupta com um planalto nas doses entre 20-30mg, não é provável que a eficácia seja melhorada por doses mais elevadas, enquanto que os efeitos secundários podem aumentar.
Utilização nos idosos e em crianças
Idosos
Embora os dados farmacocinéticos e a experiência clínica sugiram que não é necessário qualquer ajuste da posologia diária, deverão tomar-se precauções especiais ao iniciar-se o tratamento em pessoas idosas.
Crianças
Não existe experiência em crianças.
Utilização na disfunção renal ou hepática
Deverão tomar-se precauções especiais quando se inicia o tratamento de doentes com disfunção renal ou hepática ligeira a moderada.
Embora o esquema posológico normalmente recomendado possa ser tolerado por estes sub-grupos, um aumento da posologia para 20mg diários deve ser abordado com precaução.
O efeito anti-hipertensor pode ser potenciado em insuficientes hepáticos, pelo que se deve considerar um ajuste posológico.
A lercanidipina não está recomendada para utilização em doentes com insuficiência hepática grave ou em doentes com insuficiência renal grave (TFG < 30 ml/min).
Administração: Via Oral
- O comprimido deve ser tomado no mínimo 15 minutos antes das refeições.
Inibidores e indutores do CYP3A4
A lercanidipina é metabolizada pelo enzima CYP3A4 e, por isso, os inibidores e indutores do CYP3A4 administrados concomitantemente podem interagir com o metabolismo e eliminação da lercanidipina. Deve evitar-se a co-prescrição de lercanidipina com inibidores do CYP3A4 (p. ex.:cetoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicina, troleandomicina).
Um estudo de interacção com um forte inibidor do CYP3A4, o cetoconazol, mostrou um aumento considerável dos níveis plasmáticos da lercanidipina (um aumento de 15 vezes da AUC e um aumento de 8 vezes da Cmax do eutómero S-lercanidipina).#
A co-administração de lercanidipina com indutores do CYP3A4, tais como anticonvulsivantes (p. ex.: fenitoína, carbamazepina) e rifampicina deve ser abordada com cuidado, dado que o efeito anti-hipertensor pode ser diminuído, devendo-se monitorizar a pressão arterial mais frequentemente do que o habitual.
Substratos do CYP3A4
Devem tomar-se cuidados particulares quando lercanidipina for co-prescrito com outros substratos do CYP3A4, como terfenadina, astemizol, fármacos anti-arrítmicos da classe III, tais como a amiodarona e a quinidina.
Ciclosporina
A ciclosporina e a lercanidipina não devem ser administradas conjuntamente. Foram observados aumentos dos níveis plasmáticos da lercanidipina e ciclosporinaapós administração concomitante. Um estudo com voluntários jovens e saudáveis mostrou que, quando a ciclosporina foi administrada 3 horas após a toma de lercanidipina, os níveis plasmáticos de lercanidipina não sofreram alteração, enquanto a AUC da ciclosporina aumentou 27%. Contudo, a co-administração de cloridrato de lercanidipina com ciclosporina provocou um aumento de 3 vezes nos níveis plasmáticos de lercanidipina e um aumento de 21% na AUC da ciclosporina.
Sumo de toranja
A lercanidipina não deve ser administrada com sumo de toranja. Tal como outras di-hidropiridinas, a lercanidipina é sensível à inibição do metabolismo pelo sumo de toranja, com uma subida consequente da sua biodisponibilidade sistémica e aumento do efeito hipotensor.
Midazolam
Quando administrada concomitantemente com midazolam a voluntários idosos, numa dose de 20mg por via oral, a absorção da lercanidipina foi aumentada (em aproximadamente 40%) e a taxa de absorção diminuída (tmax foi retardada de 1,75 para3 horas). As concentrações de midazolam não sofreram modificações.
Beta-bloqueadores
Quando o cloridrato de lercanidipina foi co-administrado com metoprolol, um beta- bloqueador eliminado principalmente pelo fígado, a biodisponibilidade do metoprolol não foi alterada, enquanto que a da lercanidipina foi reduzida em 50%. Este efeito pode dever-se à redução no fluxo sanguíneo hepático causada pelos beta-bloqueadores e pode, consequentemente, ocorrer com outros fármacos da mesma classe. Desta forma, a lercanidipina pode ser administrada com segurança conjuntamente com fármacos bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos, mas poderá ser necessário um ajuste da dose.
Digoxina
Voluntários saudáveis tratados com digoxina após uma dose de 20 mg de lercanidipina administrada em jejum, apresentaram um aumento médio de 33% na Cmax da digoxina, enquanto que a AUC e a depuração renal não foram significativamente alteradas. Doentes submetidos a tratamento concomitante com digoxina devem ser cuidadosamente monitorizados do ponto de vista clínico relativamente a sinais de toxicidade pela digoxina.
Sinvastatina
Quando uma dose de 20mg de cloridrato de lercanidipina foi reiteradamente co- administrada com 40 mg de sinvastatina, a AUC da lercanidipina não foi significativamente alterada, enquanto que a AUC da sinvastatina aumentou 56% e a do seu metabolito activo, ?-hidroxiácido, aumentou 28%. É improvável que tais alterações tenham relevância clínica. Nenhuma interacção é esperada quando a lercanidipina é administrada de manhã e a sinvastatina à noite, tal como indicado para este fármaco.
Bebidas alcoólicas
Deverão evitar-se bebidas alcoólicas porque podem potenciar o efeito vasodilatador dos fármacos anti-hipertensores
Doenças do sistema imunitário
Muito raros(<1/10.000) Hipersensibilidade
Perturbações do foro psiquiátrico
Raros(>1/10.000,<1/1.000) Sonolência
Doenças do sistema nervoso
Pouco frequentes(>1/1000, <1/100) Cefaleias; tonturas
Cardiopatias
Pouco frequentes(>1/1000, <1/100) Taquicardia; palpitações
Raros(>1/10.000,<1/1.000) Angina de peito
Vasculopatias
Pouco frequentes(>1/1000, <1/100) Rubor
Muito raros(<1/10.000) Síncope
Doenças gastrointestinais
Raros(>1/10.000,<1/1.000) Náuseas; dispepsia; diarreia; dor abdominal; vómitos
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Raros(>1/10.000,<1/1.000) Rash
Afecções muscolo esqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Raros(>1/10.000,<1/1.000) Mialgia
Doenças renais e urinárias
Raros(>1/10.000,<1/1.000) Poliúria
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Pouco frequentes(>1/1000, <1/100) Edema periférico
Raros(>1/10.000,<1/1.000) Astenia; fadiga
Contraindicações
• Hipersensibilidade à substância activa "lercanidipina", a qualquer di-hidropiridina ou a qualquer um dos excipientes do medicamento.
• Gravidez e aleitamento
• Mulheres em idade fértil, a menos que seja usado um método anticoncepcional eficaz.
• Obstrução da ejecção ventricular esquerda.
• Insuficiência cardíaca congestiva não tratada.
• Angina de peito instável.
• Insuficiência renal ou hepática graves.
• No período de 1 mês após um enfarte do miocárdio.
• Co-administração com:o Inibidores fortes do CYP3A4
• Ciclosporina
• Sumo de toranja
Advertências e precauções
- Deverão evitar-se bebidas alcoólicas, porque podem potenciar o efeito vasodilatador dos fármacos anti-hipertensores.
- Os indutores do CYP3A4, tais como anticonvulsivantes (p. ex.: fenitoína, carbamazepina) e a rifampicina podem reduzir os níveis plasmáticos de lercanidipina e, por isso, a eficácia da lercanidipina pode ser menor do que a esperada
Devem tomar-se precauções especiais quando se utiliza lercanidipina em doentes com doença do nódulo sinusal (se não estiver colocado um pacemaker) ou outras patologias cardíacas.
Embora os estudos hemodinâmicos controlados não tenham revelado qualquer perturbação da função ventricular, também são necessárias precauções em doentes com disfunção ventricular esquerda. Foi sugerido que algumas di-hidropiridinas de acção curta podem estar associadas a um risco cardiovascular aumentado em doentes com doença cardíaca isquémica. Embora a lercanidipina tenha uma acção prolongada, são necessárias precauções neste tipo de doentes.Raramente, algumas di-hidropiridinas podem originar uma dor pré-cordial ou angina de peito. Os doentes com angina de peito preexistente podem, muito raramente, sentir um aumento da frequência, duração ou gravidade destas crises. Podem ser observados casos isolados de enfartes do miocárdio.
Deverão tomar-se precauções especiais quando se inicia o tratamento em doentes com disfunção renal ou hepática ligeira a moderada.
Embora o esquema posológico normalmente recomendado possa ser tolerado por estes sub-grupos, um aumento da dose para 20 mg diários deve ser abordado com precaução. O efeito anti-hipertensor pode ser potenciado em insuficientes hepáticos, pelo que se deve considerar um ajuste posológico.lercanidipina não está recomendado para utilização em doentes com insuficiência hepáticagrave ou em doentes com insuficiência renal grave (TFG < 30 ml/min).
Gravidez
Os dados relativos à lercanidipina não forneceram qualquer evidência de efeitos teratogénicos no rato e no coelho e a actividade reprodutora do rato não foi comprometida. Todavia, dado que não existe experiência clínica com lercanidipina durante a gravidez e o aleitamento, e que outros compostos di-hidropiridínicos foram teratogénicos em animais, não se deve administrar lercanidipina durante a gravidez ou a mulheres em idade fértil, a menos que seja usada contracepção eficaz.
Aleitamento
Devido à elevada lipofilia da lercanidipina, pode esperar-se a sua distribuição no leite. Por conseguinte, não deverá ser administrado a mães que estejam a amamentar.
Sobredosagem
Na experiência pós-comercialização, foram relatados três casos de sobredosagem (150 mg, 280 mg e 800 mg de lercanidipina, respectivamente, que foram ingeridos em tentativas de suicídio).
| Dose | Sinais/Sintomas | Actuação | Resultado |
| 150 mg + Quantidade indefinida de álcool |
- Sonolência | Lavagem gástrica Carvão gástrica |
Recuperação |
| 280 mg + 5,6 mg de moxonidina |
- Choque cardiogénico - Isquémia grave do miocárdio - Falência renal ligeira |
- Altas doses de catecolaminas - Furosemida - Digitálicos - Expansores plasmáticos parentéricos |
Recuperação |
| 800 mg | - Emesia - Hipotensão |
- Carvão activo - Catárticos - Dopamina I.V. |
Recuperação |
Tal como para outras di-hidropiridinas, pode esperar-se que uma sobredosagem cause uma vasodilatação periférica excessiva com hipotensão marcada e taquicardia reflexa. Em caso de hipotensão grave, bradicardia e perda de consciência, poderão ser úteis medidas de suporte cardiovascular, com atropina endovenosa para a bradicardia.
Devido ao efeito farmacológico prolongado da lercanidipina, é essencial que o estado cardiovascular dos doentes com sobredosagem seja monitorizado durante pelo menos 24 horas. Não existe informação sobre o valor da diálise. Como o fármaco é altamente lipofílico, é muito provável que os níveis plasmáticos não constituam uma orientação para a duração do período de risco e a diálise pode não ser eficaz.
LERCANIDIPINA
Comprimido revestido por película
A lercanidipina é um antagonista do cálcio do grupo das di-hidropiridinas que inibe o influxo transmembranar de cálcio para o músculo cardíaco e músculo liso. O seu mecanismo de acção anti-hipertensor é devido a um efeito relaxante directo sobre o músculo liso vascular, diminuindo deste modo a resistência periférica total. Apesar da sua semi-vida plasmática farmacocinética ser curta, a lercanidipina possui uma actividade anti-hipertensora prolongada devido ao seu elevado coeficiente de partilha de membrana, e é desprovida de efeitos inotrópicos negativos devido à sua alta selectividade vascular. Dado que a vasodilatação induzida por Calcan tem um início gradual, raramente tem sido observada hipotensão aguda com taquicardia reflexa em doentes hipertensos.
Tal como para outras 1,4-di-hidropiridinas assimétricas, a actividade anti-hipertensora da lercanidipina deve-se principalmente ao seu (S)-enantiómero.
Resultados de ensaios clínicos
Além dos estudos clínicos conduzidos para fundamentar as indicações terapêuticas, um estudo adicional, pequeno e não controlado, mas aleatorizado, em doentes com hipertensão grave (pressão sanguínea diastólica média ± DP de 114,5 ± 3,7mm Hg) mostrou que a pressão arterial era normalizada em 40% dos 25 doentes com uma dose de 20mg uma vez por dia e em 56% dos 25 doentes com doses de 10mg, duas vezes por dia, de cloridrato de lercanidipina.
Num estudo duplamente cego, aleatorizado e controlado versus placebo em doentes com hipertensão sistólica isolada, o cloridrato de lercanidipina foi eficaz na diminuição da pressão arterial sistólica partindo-se de valores iniciais médios de 172,6 ± 5,6 mm Hg para 140,2 ± 8,7 mm Hg.
- Tratamento da hipertensão essencial ligeira a moderada.
Posologia nos pacientes adultos
A posologia recomendada é de 10mg por via oral uma vez por dia, pelo menos 15 minutos antes das refeições; a dose pode ser aumentada para 20 mg dependendo da resposta individual do doente.
- O aumento da dose deve ser gradual, porque podem decorrer cerca de 2 semanas antes que seja aparente o efeito anti-hipertensor máximo.
- Alguns indivíduos, cuja hipertensão não é adequadamente controlada apenas com um agente anti-hipertensor, podem beneficiar da adição de lercanidipina à terapêutica com um fármaco bloqueador dos receptores beta adrenérgicos (atenolol), um diurético (hidroclorotiazida) ou um inibidor do enzima de conversão da angiotensina (captopril ou enalapril).
- Dado que a curva dose-resposta é abrupta com um planalto nas doses entre 20-30mg, não é provável que a eficácia seja melhorada por doses mais elevadas, enquanto que os efeitos secundários podem aumentar.
Utilização nos idosos e em crianças
Idosos
Embora os dados farmacocinéticos e a experiência clínica sugiram que não é necessário qualquer ajuste da posologia diária, deverão tomar-se precauções especiais ao iniciar-se o tratamento em pessoas idosas.
Crianças
Não existe experiência em crianças.
Utilização na disfunção renal ou hepática
Deverão tomar-se precauções especiais quando se inicia o tratamento de doentes com disfunção renal ou hepática ligeira a moderada.
Embora o esquema posológico normalmente recomendado possa ser tolerado por estes sub-grupos, um aumento da posologia para 20mg diários deve ser abordado com precaução.
O efeito anti-hipertensor pode ser potenciado em insuficientes hepáticos, pelo que se deve considerar um ajuste posológico.
A lercanidipina não está recomendada para utilização em doentes com insuficiência hepática grave ou em doentes com insuficiência renal grave (TFG < 30 ml/min).
Administração: Via Oral
- O comprimido deve ser tomado no mínimo 15 minutos antes das refeições.
Inibidores e indutores do CYP3A4
A lercanidipina é metabolizada pelo enzima CYP3A4 e, por isso, os inibidores e indutores do CYP3A4 administrados concomitantemente podem interagir com o metabolismo e eliminação da lercanidipina. Deve evitar-se a co-prescrição de lercanidipina com inibidores do CYP3A4 (p. ex.:cetoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicina, troleandomicina).
Um estudo de interacção com um forte inibidor do CYP3A4, o cetoconazol, mostrou um aumento considerável dos níveis plasmáticos da lercanidipina (um aumento de 15 vezes da AUC e um aumento de 8 vezes da Cmax do eutómero S-lercanidipina).#
A co-administração de lercanidipina com indutores do CYP3A4, tais como anticonvulsivantes (p. ex.: fenitoína, carbamazepina) e rifampicina deve ser abordada com cuidado, dado que o efeito anti-hipertensor pode ser diminuído, devendo-se monitorizar a pressão arterial mais frequentemente do que o habitual.
Substratos do CYP3A4
Devem tomar-se cuidados particulares quando lercanidipina for co-prescrito com outros substratos do CYP3A4, como terfenadina, astemizol, fármacos anti-arrítmicos da classe III, tais como a amiodarona e a quinidina.
Ciclosporina
A ciclosporina e a lercanidipina não devem ser administradas conjuntamente. Foram observados aumentos dos níveis plasmáticos da lercanidipina e ciclosporinaapós administração concomitante. Um estudo com voluntários jovens e saudáveis mostrou que, quando a ciclosporina foi administrada 3 horas após a toma de lercanidipina, os níveis plasmáticos de lercanidipina não sofreram alteração, enquanto a AUC da ciclosporina aumentou 27%. Contudo, a co-administração de cloridrato de lercanidipina com ciclosporina provocou um aumento de 3 vezes nos níveis plasmáticos de lercanidipina e um aumento de 21% na AUC da ciclosporina.
Sumo de toranja
A lercanidipina não deve ser administrada com sumo de toranja. Tal como outras di-hidropiridinas, a lercanidipina é sensível à inibição do metabolismo pelo sumo de toranja, com uma subida consequente da sua biodisponibilidade sistémica e aumento do efeito hipotensor.
Midazolam
Quando administrada concomitantemente com midazolam a voluntários idosos, numa dose de 20mg por via oral, a absorção da lercanidipina foi aumentada (em aproximadamente 40%) e a taxa de absorção diminuída (tmax foi retardada de 1,75 para3 horas). As concentrações de midazolam não sofreram modificações.
Beta-bloqueadores
Quando o cloridrato de lercanidipina foi co-administrado com metoprolol, um beta- bloqueador eliminado principalmente pelo fígado, a biodisponibilidade do metoprolol não foi alterada, enquanto que a da lercanidipina foi reduzida em 50%. Este efeito pode dever-se à redução no fluxo sanguíneo hepático causada pelos beta-bloqueadores e pode, consequentemente, ocorrer com outros fármacos da mesma classe. Desta forma, a lercanidipina pode ser administrada com segurança conjuntamente com fármacos bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos, mas poderá ser necessário um ajuste da dose.
Digoxina
Voluntários saudáveis tratados com digoxina após uma dose de 20 mg de lercanidipina administrada em jejum, apresentaram um aumento médio de 33% na Cmax da digoxina, enquanto que a AUC e a depuração renal não foram significativamente alteradas. Doentes submetidos a tratamento concomitante com digoxina devem ser cuidadosamente monitorizados do ponto de vista clínico relativamente a sinais de toxicidade pela digoxina.
Sinvastatina
Quando uma dose de 20mg de cloridrato de lercanidipina foi reiteradamente co- administrada com 40 mg de sinvastatina, a AUC da lercanidipina não foi significativamente alterada, enquanto que a AUC da sinvastatina aumentou 56% e a do seu metabolito activo, ?-hidroxiácido, aumentou 28%. É improvável que tais alterações tenham relevância clínica. Nenhuma interacção é esperada quando a lercanidipina é administrada de manhã e a sinvastatina à noite, tal como indicado para este fármaco.
Bebidas alcoólicas
Deverão evitar-se bebidas alcoólicas porque podem potenciar o efeito vasodilatador dos fármacos anti-hipertensores
Doenças do sistema imunitário
Muito raros(<1/10.000) Hipersensibilidade
Perturbações do foro psiquiátrico
Raros(>1/10.000,<1/1.000) Sonolência
Doenças do sistema nervoso
Pouco frequentes(>1/1000, <1/100) Cefaleias; tonturas
Cardiopatias
Pouco frequentes(>1/1000, <1/100) Taquicardia; palpitações
Raros(>1/10.000,<1/1.000) Angina de peito
Vasculopatias
Pouco frequentes(>1/1000, <1/100) Rubor
Muito raros(<1/10.000) Síncope
Doenças gastrointestinais
Raros(>1/10.000,<1/1.000) Náuseas; dispepsia; diarreia; dor abdominal; vómitos
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Raros(>1/10.000,<1/1.000) Rash
Afecções muscolo esqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Raros(>1/10.000,<1/1.000) Mialgia
Doenças renais e urinárias
Raros(>1/10.000,<1/1.000) Poliúria
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Pouco frequentes(>1/1000, <1/100) Edema periférico
Raros(>1/10.000,<1/1.000) Astenia; fadiga
Contraindicações
• Hipersensibilidade à substância activa "lercanidipina", a qualquer di-hidropiridina ou a qualquer um dos excipientes do medicamento.
• Gravidez e aleitamento
• Mulheres em idade fértil, a menos que seja usado um método anticoncepcional eficaz.
• Obstrução da ejecção ventricular esquerda.
• Insuficiência cardíaca congestiva não tratada.
• Angina de peito instável.
• Insuficiência renal ou hepática graves.
• No período de 1 mês após um enfarte do miocárdio.
• Co-administração com:o Inibidores fortes do CYP3A4
• Ciclosporina
• Sumo de toranja
Advertências e precauções
- Deverão evitar-se bebidas alcoólicas, porque podem potenciar o efeito vasodilatador dos fármacos anti-hipertensores.
- Os indutores do CYP3A4, tais como anticonvulsivantes (p. ex.: fenitoína, carbamazepina) e a rifampicina podem reduzir os níveis plasmáticos de lercanidipina e, por isso, a eficácia da lercanidipina pode ser menor do que a esperada
Devem tomar-se precauções especiais quando se utiliza lercanidipina em doentes com doença do nódulo sinusal (se não estiver colocado um pacemaker) ou outras patologias cardíacas.
Embora os estudos hemodinâmicos controlados não tenham revelado qualquer perturbação da função ventricular, também são necessárias precauções em doentes com disfunção ventricular esquerda. Foi sugerido que algumas di-hidropiridinas de acção curta podem estar associadas a um risco cardiovascular aumentado em doentes com doença cardíaca isquémica. Embora a lercanidipina tenha uma acção prolongada, são necessárias precauções neste tipo de doentes.Raramente, algumas di-hidropiridinas podem originar uma dor pré-cordial ou angina de peito. Os doentes com angina de peito preexistente podem, muito raramente, sentir um aumento da frequência, duração ou gravidade destas crises. Podem ser observados casos isolados de enfartes do miocárdio.
Deverão tomar-se precauções especiais quando se inicia o tratamento em doentes com disfunção renal ou hepática ligeira a moderada.
Embora o esquema posológico normalmente recomendado possa ser tolerado por estes sub-grupos, um aumento da dose para 20 mg diários deve ser abordado com precaução. O efeito anti-hipertensor pode ser potenciado em insuficientes hepáticos, pelo que se deve considerar um ajuste posológico.lercanidipina não está recomendado para utilização em doentes com insuficiência hepáticagrave ou em doentes com insuficiência renal grave (TFG < 30 ml/min).
Gravidez
Os dados relativos à lercanidipina não forneceram qualquer evidência de efeitos teratogénicos no rato e no coelho e a actividade reprodutora do rato não foi comprometida. Todavia, dado que não existe experiência clínica com lercanidipina durante a gravidez e o aleitamento, e que outros compostos di-hidropiridínicos foram teratogénicos em animais, não se deve administrar lercanidipina durante a gravidez ou a mulheres em idade fértil, a menos que seja usada contracepção eficaz.
Aleitamento
Devido à elevada lipofilia da lercanidipina, pode esperar-se a sua distribuição no leite. Por conseguinte, não deverá ser administrado a mães que estejam a amamentar.
Sobredosagem
Na experiência pós-comercialização, foram relatados três casos de sobredosagem (150 mg, 280 mg e 800 mg de lercanidipina, respectivamente, que foram ingeridos em tentativas de suicídio).
| Dose | Sinais/Sintomas | Actuação | Resultado |
| 150 mg + Quantidade indefinida de álcool |
- Sonolência | Lavagem gástrica Carvão gástrica |
Recuperação |
| 280 mg + 5,6 mg de moxonidina |
- Choque cardiogénico - Isquémia grave do miocárdio - Falência renal ligeira |
- Altas doses de catecolaminas - Furosemida - Digitálicos - Expansores plasmáticos parentéricos |
Recuperação |
| 800 mg | - Emesia - Hipotensão |
- Carvão activo - Catárticos - Dopamina I.V. |
Recuperação |
Tal como para outras di-hidropiridinas, pode esperar-se que uma sobredosagem cause uma vasodilatação periférica excessiva com hipotensão marcada e taquicardia reflexa. Em caso de hipotensão grave, bradicardia e perda de consciência, poderão ser úteis medidas de suporte cardiovascular, com atropina endovenosa para a bradicardia.
Devido ao efeito farmacológico prolongado da lercanidipina, é essencial que o estado cardiovascular dos doentes com sobredosagem seja monitorizado durante pelo menos 24 horas. Não existe informação sobre o valor da diálise. Como o fármaco é altamente lipofílico, é muito provável que os níveis plasmáticos não constituam uma orientação para a duração do período de risco e a diálise pode não ser eficaz.
LERCANIDIPINA
Comprimido revestido por película
A lercanidipina é um antagonista do cálcio do grupo das di-hidropiridinas que inibe o influxo transmembranar de cálcio para o músculo cardíaco e músculo liso. O seu mecanismo de acção anti-hipertensor é devido a um efeito relaxante directo sobre o músculo liso vascular, diminuindo deste modo a resistência periférica total. Apesar da sua semi-vida plasmática farmacocinética ser curta, a lercanidipina possui uma actividade anti-hipertensora prolongada devido ao seu elevado coeficiente de partilha de membrana, e é desprovida de efeitos inotrópicos negativos devido à sua alta selectividade vascular. Dado que a vasodilatação induzida por Calcan tem um início gradual, raramente tem sido observada hipotensão aguda com taquicardia reflexa em doentes hipertensos.
Tal como para outras 1,4-di-hidropiridinas assimétricas, a actividade anti-hipertensora da lercanidipina deve-se principalmente ao seu (S)-enantiómero.
Resultados de ensaios clínicos
Além dos estudos clínicos conduzidos para fundamentar as indicações terapêuticas, um estudo adicional, pequeno e não controlado, mas aleatorizado, em doentes com hipertensão grave (pressão sanguínea diastólica média ± DP de 114,5 ± 3,7mm Hg) mostrou que a pressão arterial era normalizada em 40% dos 25 doentes com uma dose de 20mg uma vez por dia e em 56% dos 25 doentes com doses de 10mg, duas vezes por dia, de cloridrato de lercanidipina.
Num estudo duplamente cego, aleatorizado e controlado versus placebo em doentes com hipertensão sistólica isolada, o cloridrato de lercanidipina foi eficaz na diminuição da pressão arterial sistólica partindo-se de valores iniciais médios de 172,6 ± 5,6 mm Hg para 140,2 ± 8,7 mm Hg.
- Tratamento da hipertensão essencial ligeira a moderada.
Posologia nos pacientes adultos
A posologia recomendada é de 10mg por via oral uma vez por dia, pelo menos 15 minutos antes das refeições; a dose pode ser aumentada para 20 mg dependendo da resposta individual do doente.
- O aumento da dose deve ser gradual, porque podem decorrer cerca de 2 semanas antes que seja aparente o efeito anti-hipertensor máximo.
- Alguns indivíduos, cuja hipertensão não é adequadamente controlada apenas com um agente anti-hipertensor, podem beneficiar da adição de lercanidipina à terapêutica com um fármaco bloqueador dos receptores beta adrenérgicos (atenolol), um diurético (hidroclorotiazida) ou um inibidor do enzima de conversão da angiotensina (captopril ou enalapril).
- Dado que a curva dose-resposta é abrupta com um planalto nas doses entre 20-30mg, não é provável que a eficácia seja melhorada por doses mais elevadas, enquanto que os efeitos secundários podem aumentar.
Utilização nos idosos e em crianças
Idosos
Embora os dados farmacocinéticos e a experiência clínica sugiram que não é necessário qualquer ajuste da posologia diária, deverão tomar-se precauções especiais ao iniciar-se o tratamento em pessoas idosas.
Crianças
Não existe experiência em crianças.
Utilização na disfunção renal ou hepática
Deverão tomar-se precauções especiais quando se inicia o tratamento de doentes com disfunção renal ou hepática ligeira a moderada.
Embora o esquema posológico normalmente recomendado possa ser tolerado por estes sub-grupos, um aumento da posologia para 20mg diários deve ser abordado com precaução.
O efeito anti-hipertensor pode ser potenciado em insuficientes hepáticos, pelo que se deve considerar um ajuste posológico.
A lercanidipina não está recomendada para utilização em doentes com insuficiência hepática grave ou em doentes com insuficiência renal grave (TFG < 30 ml/min).
Administração: Via Oral
- O comprimido deve ser tomado no mínimo 15 minutos antes das refeições.
Inibidores e indutores do CYP3A4
A lercanidipina é metabolizada pelo enzima CYP3A4 e, por isso, os inibidores e indutores do CYP3A4 administrados concomitantemente podem interagir com o metabolismo e eliminação da lercanidipina. Deve evitar-se a co-prescrição de lercanidipina com inibidores do CYP3A4 (p. ex.:cetoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicina, troleandomicina).
Um estudo de interacção com um forte inibidor do CYP3A4, o cetoconazol, mostrou um aumento considerável dos níveis plasmáticos da lercanidipina (um aumento de 15 vezes da AUC e um aumento de 8 vezes da Cmax do eutómero S-lercanidipina).#
A co-administração de lercanidipina com indutores do CYP3A4, tais como anticonvulsivantes (p. ex.: fenitoína, carbamazepina) e rifampicina deve ser abordada com cuidado, dado que o efeito anti-hipertensor pode ser diminuído, devendo-se monitorizar a pressão arterial mais frequentemente do que o habitual.
Substratos do CYP3A4
Devem tomar-se cuidados particulares quando lercanidipina for co-prescrito com outros substratos do CYP3A4, como terfenadina, astemizol, fármacos anti-arrítmicos da classe III, tais como a amiodarona e a quinidina.
Ciclosporina
A ciclosporina e a lercanidipina não devem ser administradas conjuntamente. Foram observados aumentos dos níveis plasmáticos da lercanidipina e ciclosporinaapós administração concomitante. Um estudo com voluntários jovens e saudáveis mostrou que, quando a ciclosporina foi administrada 3 horas após a toma de lercanidipina, os níveis plasmáticos de lercanidipina não sofreram alteração, enquanto a AUC da ciclosporina aumentou 27%. Contudo, a co-administração de cloridrato de lercanidipina com ciclosporina provocou um aumento de 3 vezes nos níveis plasmáticos de lercanidipina e um aumento de 21% na AUC da ciclosporina.
Sumo de toranja
A lercanidipina não deve ser administrada com sumo de toranja. Tal como outras di-hidropiridinas, a lercanidipina é sensível à inibição do metabolismo pelo sumo de toranja, com uma subida consequente da sua biodisponibilidade sistémica e aumento do efeito hipotensor.
Midazolam
Quando administrada concomitantemente com midazolam a voluntários idosos, numa dose de 20mg por via oral, a absorção da lercanidipina foi aumentada (em aproximadamente 40%) e a taxa de absorção diminuída (tmax foi retardada de 1,75 para3 horas). As concentrações de midazolam não sofreram modificações.
Beta-bloqueadores
Quando o cloridrato de lercanidipina foi co-administrado com metoprolol, um beta- bloqueador eliminado principalmente pelo fígado, a biodisponibilidade do metoprolol não foi alterada, enquanto que a da lercanidipina foi reduzida em 50%. Este efeito pode dever-se à redução no fluxo sanguíneo hepático causada pelos beta-bloqueadores e pode, consequentemente, ocorrer com outros fármacos da mesma classe. Desta forma, a lercanidipina pode ser administrada com segurança conjuntamente com fármacos bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos, mas poderá ser necessário um ajuste da dose.
Digoxina
Voluntários saudáveis tratados com digoxina após uma dose de 20 mg de lercanidipina administrada em jejum, apresentaram um aumento médio de 33% na Cmax da digoxina, enquanto que a AUC e a depuração renal não foram significativamente alteradas. Doentes submetidos a tratamento concomitante com digoxina devem ser cuidadosamente monitorizados do ponto de vista clínico relativamente a sinais de toxicidade pela digoxina.
Sinvastatina
Quando uma dose de 20mg de cloridrato de lercanidipina foi reiteradamente co- administrada com 40 mg de sinvastatina, a AUC da lercanidipina não foi significativamente alterada, enquanto que a AUC da sinvastatina aumentou 56% e a do seu metabolito activo, ?-hidroxiácido, aumentou 28%. É improvável que tais alterações tenham relevância clínica. Nenhuma interacção é esperada quando a lercanidipina é administrada de manhã e a sinvastatina à noite, tal como indicado para este fármaco.
Bebidas alcoólicas
Deverão evitar-se bebidas alcoólicas porque podem potenciar o efeito vasodilatador dos fármacos anti-hipertensores
Doenças do sistema imunitário
Muito raros(<1/10.000) Hipersensibilidade
Perturbações do foro psiquiátrico
Raros(>1/10.000,<1/1.000) Sonolência
Doenças do sistema nervoso
Pouco frequentes(>1/1000, <1/100) Cefaleias; tonturas
Cardiopatias
Pouco frequentes(>1/1000, <1/100) Taquicardia; palpitações
Raros(>1/10.000,<1/1.000) Angina de peito
Vasculopatias
Pouco frequentes(>1/1000, <1/100) Rubor
Muito raros(<1/10.000) Síncope
Doenças gastrointestinais
Raros(>1/10.000,<1/1.000) Náuseas; dispepsia; diarreia; dor abdominal; vómitos
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Raros(>1/10.000,<1/1.000) Rash
Afecções muscolo esqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Raros(>1/10.000,<1/1.000) Mialgia
Doenças renais e urinárias
Raros(>1/10.000,<1/1.000) Poliúria
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Pouco frequentes(>1/1000, <1/100) Edema periférico
Raros(>1/10.000,<1/1.000) Astenia; fadiga
Contraindicações
• Hipersensibilidade à substância activa "lercanidipina", a qualquer di-hidropiridina ou a qualquer um dos excipientes do medicamento.
• Gravidez e aleitamento
• Mulheres em idade fértil, a menos que seja usado um método anticoncepcional eficaz.
• Obstrução da ejecção ventricular esquerda.
• Insuficiência cardíaca congestiva não tratada.
• Angina de peito instável.
• Insuficiência renal ou hepática graves.
• No período de 1 mês após um enfarte do miocárdio.
• Co-administração com:o Inibidores fortes do CYP3A4
• Ciclosporina
• Sumo de toranja
Advertências e precauções
- Deverão evitar-se bebidas alcoólicas, porque podem potenciar o efeito vasodilatador dos fármacos anti-hipertensores.
- Os indutores do CYP3A4, tais como anticonvulsivantes (p. ex.: fenitoína, carbamazepina) e a rifampicina podem reduzir os níveis plasmáticos de lercanidipina e, por isso, a eficácia da lercanidipina pode ser menor do que a esperada
Devem tomar-se precauções especiais quando se utiliza lercanidipina em doentes com doença do nódulo sinusal (se não estiver colocado um pacemaker) ou outras patologias cardíacas.
Embora os estudos hemodinâmicos controlados não tenham revelado qualquer perturbação da função ventricular, também são necessárias precauções em doentes com disfunção ventricular esquerda. Foi sugerido que algumas di-hidropiridinas de acção curta podem estar associadas a um risco cardiovascular aumentado em doentes com doença cardíaca isquémica. Embora a lercanidipina tenha uma acção prolongada, são necessárias precauções neste tipo de doentes.Raramente, algumas di-hidropiridinas podem originar uma dor pré-cordial ou angina de peito. Os doentes com angina de peito preexistente podem, muito raramente, sentir um aumento da frequência, duração ou gravidade destas crises. Podem ser observados casos isolados de enfartes do miocárdio.
Deverão tomar-se precauções especiais quando se inicia o tratamento em doentes com disfunção renal ou hepática ligeira a moderada.
Embora o esquema posológico normalmente recomendado possa ser tolerado por estes sub-grupos, um aumento da dose para 20 mg diários deve ser abordado com precaução. O efeito anti-hipertensor pode ser potenciado em insuficientes hepáticos, pelo que se deve considerar um ajuste posológico.lercanidipina não está recomendado para utilização em doentes com insuficiência hepáticagrave ou em doentes com insuficiência renal grave (TFG < 30 ml/min).
Gravidez
Os dados relativos à lercanidipina não forneceram qualquer evidência de efeitos teratogénicos no rato e no coelho e a actividade reprodutora do rato não foi comprometida. Todavia, dado que não existe experiência clínica com lercanidipina durante a gravidez e o aleitamento, e que outros compostos di-hidropiridínicos foram teratogénicos em animais, não se deve administrar lercanidipina durante a gravidez ou a mulheres em idade fértil, a menos que seja usada contracepção eficaz.
Aleitamento
Devido à elevada lipofilia da lercanidipina, pode esperar-se a sua distribuição no leite. Por conseguinte, não deverá ser administrado a mães que estejam a amamentar.
Sobredosagem
Na experiência pós-comercialização, foram relatados três casos de sobredosagem (150 mg, 280 mg e 800 mg de lercanidipina, respectivamente, que foram ingeridos em tentativas de suicídio).
| Dose | Sinais/Sintomas | Actuação | Resultado |
| 150 mg + Quantidade indefinida de álcool |
- Sonolência | Lavagem gástrica Carvão gástrica |
Recuperação |
| 280 mg + 5,6 mg de moxonidina |
- Choque cardiogénico - Isquémia grave do miocárdio - Falência renal ligeira |
- Altas doses de catecolaminas - Furosemida - Digitálicos - Expansores plasmáticos parentéricos |
Recuperação |
| 800 mg | - Emesia - Hipotensão |
- Carvão activo - Catárticos - Dopamina I.V. |
Recuperação |
Tal como para outras di-hidropiridinas, pode esperar-se que uma sobredosagem cause uma vasodilatação periférica excessiva com hipotensão marcada e taquicardia reflexa. Em caso de hipotensão grave, bradicardia e perda de consciência, poderão ser úteis medidas de suporte cardiovascular, com atropina endovenosa para a bradicardia.
Devido ao efeito farmacológico prolongado da lercanidipina, é essencial que o estado cardiovascular dos doentes com sobredosagem seja monitorizado durante pelo menos 24 horas. Não existe informação sobre o valor da diálise. Como o fármaco é altamente lipofílico, é muito provável que os níveis plasmáticos não constituam uma orientação para a duração do período de risco e a diálise pode não ser eficaz.
ENALAPRIL + LERCANIDIPINA + ENALAPRIL + LERCANIDIPINA
Comprimido revestido por película
O medicamento é uma associação fixa de um inibidor ECA (enalapril 10 mg) e de um bloqueador dos canais de cálcio (lercanidipina 10 mg).
Enalapril
O maleato de enalapril é o sal de enalapril, um derivado com dois aminoácidos L-alanina e L-prolina. A enzima de conversão em angiotensina (ECA) é uma peptidil dipeptidase que cataliza a conversão da angiotensina I para o agente vasoconstrictor angiotensina II. Após absorção o enalapril é hidrolisado a enaprilato que inibe a ECA. Inibição da ECA resulta num decréscimo plasmático de angiotensina II, que leva a um aumento plasmático da actividade da renina (devido à retirada do efeito feedback negativo da libertação da renina) e decréscimo da secreção da aldosterona.
Uma vez que a ECA é idêntica à quinase II o enalapril pode também inibir a degradação da bradiquinina, um potente péptido vasoconstrictor. No entanto, o papel deste mecanismo no efeito terapêutico do enalapril ainda não está esclarecido.
Apesar do mecanismo pelo qual o enalapril reduz a pressão arterial estar primariamente atribuído à supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona, o enalapril é anti- hipertensor mesmo em doentes com baixos níveis de renina.
A administração de enalapril aos doentes hipertensos reduz tanto a pressão arterial supina como a de posição levantada sem um aumento frequência cardíaca.
A hipotensão postural sintomática é rara. Em alguns doentes pode levar algumas semanas de tratamento antes de alcançar um controlo óptimo da pressão arterial. A interrupção abrupta de enalapril não está associada a um aumento rápido da pressão arterial.
A inibição efectiva da actividade ECA ocorre normalmente 2 a 4 horas após administração oral de uma dose única de enalapril. O início de efeito da acção anti- hipertensora foi observado após uma hora com um máximo de redução da pressão arterial observada 4 a 6 horas após a administração. A duração de acção é dose-relacionada, mas a doses recomendadas, os efeitos anti-hipertensores e hemodinâmicos persistiram pelo menos 24 horas.
Estudos hemodinâmicos em doentes com hipertensão essencial demonstraram que a redução da pressão arterial estava associada com uma diminuição da resistência arterial periférica e com um aumento no output cardíaco; o efeito na frequência cardíaca foi nula ou reduzida. Após administração de enalapril, o fluxo sanguíneo renal aumentou enquanto que a taxa de filtração glomerular permaneceu igual. Não houve sinais de retenção de sódio ou de água. No entanto, em doentes com uma taxa de filtração glomerular baixa antes do início do tratamento, esta taxa geralmente aumentou. Diminuição da albuminúria e excreção renal de IgG e proteínas totais foram verificadas após a ingestão de enalapril em ensaios clínicos de curta duração em diabéticos e não diabéticos com doença renal.
Lercanidipina
A lercanidipina é um antagonista do cálcio do grupo das dihidropiridinas e inibe o fluxo transmembranar do cálcio para o músculo cardíaco e músculo liso. O mecanismo de acção anti-hipertensivo é baseado num efeito relaxante directo no músculo liso vascular, levando a uma redução da resistência total periférica. Devido ao seu grande coeficiente de partição membranar a lercanidipina tem uma acção anti.hipertensiva prolongada e não apresenta efeitos inotrópicos negativos devido à sua alta selectividade vascular.
Uma vez que a vasodilatação produzida pela lercanidipina tem um início de acção gradual, raramente se observa nos doentes hipertensos uma hipotensão aguda com taquicardia reflexa.
Como com outras 1,4-dihidropiridinas assimétricas, a actividade anti-hipertensora da lercanidipina é devida ao S-enantiómero.
Tratamento da hipertensão arterial em doentes que não responderam adequadamente ao tratamento com lercanidipina 10 mg administrada isoladamente.
A associação não está indicada no tratamento inicial da hipertensão.
- Os doentes cuja pressão arterial não está adequadamente controlada pelo tratamento com lercanidipina 10 mg isoladamente poderão alterar a terapêutica para um regime com doses mais altas de lercanidipina ou iniciar o tratamento com a associação.
- Recomenda-se a titulação individual da dose com os componentes (i.e. enalapril ou lercanidipina) antes da mudança para a associação fixa.
- Quando for clinicamente apropriado, pode ser considerada a mudança directa da monoterapia para a associação de dose fixa.
- A dose recomendada é de um comprimido ( a dose recomendada é de 10 mg de enalapril + 10 mg de hidroclorotiazida a 20 mg de enalapril + 10 mg de hidroclorotiazida) uma vez ao dia, pelo menos 15 minutos antes da refeição.
Utilização nos idosos
- A dose a administrar é dependente da função renal do doente.
Utilização em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos
- A utilização em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não é actualmente recomendada uma vez que não existe experiência clínica nesta faixa etária.
Utilização na insuficiência renal
- A associação medicamentosa está contra-indicado em doentes com insuficiência renal grave (clearance da creatinina < 30ml/min.) ou em doentes a fazer hemodiálise.
- É necessária precaução particular no início do tratamento de doentes com insuficiência renal ligeira a moderada.
Utilização na insuficiência hepática
- A associação medicamentosa está contra-indicado na insuficiência hepática grave.
- É necessária precaução particular no início do tratamento de doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada.
Administração: Via Oral
- O tratamento deverá ser administrado preferencialmente de manhã.
- Este medicamento não pode ser administrado com sumo de toranja.
O efeito anti-hipertensor da associação pode ser potenciado por outros anti-hipertensores como os diuréticos, ?-bloqueantes, ?- bloqueantes e outras substâncias.
As seguintes interacções foram observadas com um ou outro constituinte da associação.
Algumas substâncias activas ou classes terapêuticas podem favorecer o desenvolvimento de hipercaliémia: sais de potássio, diuréticos poupadores de potássio, inibidores da ECA, inibidores da angiotensina II, anti-inflamatórios não esteróides, heparinas (baixo peso molecular ou não fraccionadas), ciclosporina, tacrolimus, trimetoprim.
A ocorrência de hipercaliémia pode depender da existência de factores de risco associados.
O risco é aumentado em combinação com os medicamentos acima referidos.
Associações não recomendadas
Diuréticos poupadores de potássio ou suplementos de potássio
Os inibidores da ECA atenuam a perda de potássio induzida pelos diuréticos. Os diuréticos poupadores de potássio (i.e. espironolactona, triamtereno ou amilorido), suplementos de potássio ou substitutos de sal contendo potássio podem levar a aumentos significativos no potássio sérico. Se o uso concomitante está indicado devido a hipocaliémia demonstrada, devem ser utilizados com precaução e a monitorização de potássio sérico deve ser feita frequentemente.
Lítio
Foram relatados casos de aumentos de concentração de lítio e efeitos tóxicos durante a administração concomitante de lítio com os inibidores da ECA. O uso concomitante de diuréticos tiazidicos pode aumentar as concentrações de lítio e consequentemente aumentar o risco de toxicidade de lítio com os inibidores da ECA. O uso de enalapril com o lítio não é recomendado, mas se a associação for necessária, deve ser feita uma monitorização cuidadosa dos níveis de lítio.
Estramustina
Risco de aumento de efeitos adversos como o edema angioneurótico (angioedema).
Associações que necessitam de precauções de utilização
Antidiabéticos
Estudos epidemiológicos sugeriram que o uso concomitante de inibidores da ECA eantidiabéticos (insulina, antidiabéticos orais) podem levar a um aumento de redução da glicémia (com risco de hipoglicémia). Estes casos são mais susceptíveis de ocorrer nas primeiras semanas de tratamento com a associação e em doentes com insuficiência renal.
Diuréticos (tiazidas ou diuréticos da ansa)
Tratamentos com doses elevadas de diuréticos podem levar a uma depleção de volume erisco de hipotensão quando iniciado o tratamento com enalapril. O efeito hipotensor pode ser reduzido pela descontinuação do diurético, corrigindo o volume perdido, administrando sal, ou iniciando tratamento com uma dose baixa de enalapril.
Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs)
O tratamento crónico com AINE’s pode reduzir o efeito anti-hipertensor de um inibidor ECA. Os AINE’s e os inibidores da ECA exercem um efeito aditivo no aumento dos níveis de potássio sérico e podem resultar na deterioração da função renal. Este aspecto é normalmente reversível. Raramente, pode ocorrer insuficiência renal aguda especialmente em doentes com insuficiência renal como os idosos e doentes desidratados.
Baclofeno
Aumento do efeito hipertensor. Deve ser monitorizada a pressão arterial e deve ser adaptada a dose de anti-hipertesor, caso seja necessário.
Ciclosporina
A ciclosporina aumenta o risco de hipercaliémia com os inibidores da ECA.
Álcool
O álcool aumenta o efeito hipotensor com os inibidores da ECA.
Associações a ter em conta
Amifostina
Aumento do efeito anti-hipertesivo.
Antidepressivos tricíclicos/neurolépticos/anestésicos/narcóticos
O uso concomitante de certos agentes anestésicos, antidepressivos e neurolépticos com osinibidores da ECA podem levar a uma maior redução na pressão arterial.
Corticosteróides, tetracosactido (sistémico) (excepto hidrocortisona utilizada como substituta na doença de Addisons)
Efeito anti-hipertensor reduzido (sal-induzido corticosteroide/retenção de volume).
Outros anti-hipertensores
O uso concomitante com outros anti-hipertesores podem aumentar os efeitos hipotensoresdo enalapril. O uso concomitante de Trinitrato de glicerilo e outros nitratos ou outros vasodilatadores pode levar a redução da pressão arterial.
Alopurinol, citostáticos ou agentes imunossupressores, corticosteroides sistémicos ou procainamida
A administração concomitante com inibidores da ECA podem levar a um aumento dorisco de leucopénia.
Anti-ácidos
Os anti-ácidos induzem uma diminuição da biodipsonibilidade dos inibidores da ECA.
Simpaticomiméticos
Os simpaticomiméticos podem reduzir o efeito anti-hipertensor dos inibidores da ECA.
É possível que ocorra uma resposta reduzida às aminas pressoras (i.e. adrenalina), masnão suficiente para excluir o seu uso.
Ácido acetilsalicílico e trombolíticos
O enalapril pode ser administrado sem problemas concomitantemente com o ácidoacetilsalicílico (em doses adequadas para a profilaxia cardiovascular) e trombolíticos.
Ouro
Foram relatadas reacções nitritoides (os sintomas incluem rubor facial, náuseas, vómito e hipotensão) em terapia com ouro injectável (Aurotiomalato de sódio) e terapêutica concomitante com inibidores da ECA incluindo enalapril.
Lercanidipina
Associações contra-indicadasInibidores CYP3A4A lercanidipina é conhecida com sendo metabolizada pelo enzima CYP3A4 e, por isso,os inibidores e indutores do CYP3A4 administrados concomitantemente podem interagir com o metabolismo e eliminação da lercanidipina.Está contra-indicada a co-administração de lercanidipina com os inibidores potentes doCYP3A4 (p. ex.: cetoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicina, troleandomicina).Um estudo de interacção com um forte inibidor do CYP3A4, o cetoconazol, mostrou umaumento considerável dos níveis plasmáticos da lercanidipina (um aumento de 15 vezes da AUC e um aumento de 8 vezes da Cmax do eutómero S-lercanidipina).
Ciclosporina
A ciclosporina e a lercanidipina não devem ser administradas conjuntamente.Foram observados aumentos dos níveis plasmáticos da lercanidipina e ciclosporina após administração concomitante. Um estudo com voluntários jovens saudáveis mostrou que, quando a ciclosporina foi administrada 3 horas após a toma de lercanidipina, os níveis plasmáticos de lercanidipina não sofreram alteração, enquanto a AUC da ciclosporina aumentou 27%. Contudo, a co-administração de lercanidipina com ciclosporina provocou um aumento de 3 vezes nos níveis plasmáticos de lercanidipina e um aumento de 21% na AUC da ciclosporina.
Sumo de toranja
A lercanidipina não deve ser administrada com sumo de toranja.Tal como outras dihidropiridinas, a lercanidipina é sensível à inibição do metabolismo pelo sumo de toranja, com uma subida consequente da sua disponibilidade sistémica e aumento do efeito hipotensor.
Associações que necessitam de precaução para utilização
Álcool
Deve evitar-se o consumo de álcool porque pode potenciar o efeito vasodilatador dos fármacos anti-hipertensores.
Substratos do CYP3A4
Devem tomar-se cuidados particulares quando a lercanidipina for prescrita concomitantemente com outros substratos do CYP3A4, como terfenadina, astemizol, fármacos anti-arrítmicos da classe III, tais como a amiodarona e a quinidina.
Indutores do CYP3A4A co-administração de lercanidipina com indutores do CYP3A4, tais comoanticonvulsivantes (p. ex.: fenitoína, carbamazepina) e rifampicina deve ser abordada com cuidado, dado que o efeito anti-hipertensor pode ser diminuído, devendo-se monitorizar a pressão arterial mais frequentemente do que o habitual.
Digoxina
A co-administração de 20 mg de lercanidipina em doentes submetidos a tratamento crónico com ?-metildigoxina não revelou qualquer evidência de interacção farmacocinética. Voluntários saudáveis tratados com digoxina após uma dose de 20 mg de lercanidipina administrada em jejum, apresentaram um aumento médio de 33% na Cmax da digoxina, enquanto que a AUC e a depuração renal não foram significativamente alteradas. Doentes submetidos a tratamento concomitante com digoxina devem ser cuidadosamente monitorizados do ponto de vista clínico relativamente a sinais de toxicidade pela digoxina.
Associações que devem ser tidas em consideração
Midazolam
Quando administrada concomitantemente com midazolam a voluntários idosos, numa dose de 20 mg por via oral, a absorção da lercanidipina foi aumentada (em aproximadamente 40%) e a taxa de absorção diminuída (tmax foi retardada de 1,75 para 3 horas). As concentrações de midazolam não sofreram modificações.
Metoprolol
Quando a lercanidipina foi co-administrada com metoprolol, um beta-bloqueante eliminado principalmente pelo fígado, a biodisponibilidade do metoprolol não foi alterada, enquanto que a da lercanidipina foi reduzida em 50%. Este efeito pode dever-se à redução no fluxo sanguíneo hepático causada pelos beta-bloqueadores e pode, consequentemente, ocorrer com outros fármacos da mesma classe. Desta forma, a lercanidipina pode ser administrada com segurança conjuntamente com fármacos bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos, mas poderá ser necessário um ajuste da dose.
Cimetidina
A administração simultânea de 800 mg por dia de cimetidina não causa modificações significativas nos níveis plasmáticos de lercanidipina, porém são necessárias precauções com doses mais elevadas dado que a biodisponibilidade e o efeito hipotensor da lercanidipina podem ser aumentados.
Fluoxetina
Um estudo de interacção com a fluoxetina (um inibidor do CYP2D6 e do CYP3A4), conduzido em voluntários com idades de 65 ± 7 anos (média ± d.p.), não demonstrou modificação clinicamente relevante da farmacocinética da lercanidipina.
Sinvastatina
Quando uma dose de 20 mg de lercanidipina foi reiteradamente co-administrada com 40mg de sinvastatina, a AUC da lercanidipina não foi significativamente alterada, enquanto que a AUC da sinvastatina aumentou 56% e a do seu metabolito activo, ?-hidroxiácido, aumentou 28%. É improvável que tais alterações tenham relevância clínica. Nenhuma interacção é esperada quando a lercanidipina é administrada de manhã e a sinvastatina à noite, tal como indicado para este fármaco.
Varfarina
A co-administração de 20 mg de lercanidipina a voluntários saudáveis em jejum não alterou a farmacocinética da varfarina.
Os efeitos indesejáveis da associação são semelhantes aos observados individualmente para cada constituinte.
Em ensaios clínicos controlados utilizando a associação medicamentosa (enalapril + lercanidipina) 10mg/10 mg e incluindo 329 doentes, foram relatados os seguintes efeitos adversos
Doenças do sistema imunitário
Pouco frequentes (>1/1000 a <1/100): Angioedema*
Doenças do sangue e do sistema linfático
Pouco frequentes (>1/1000 a <1/100): Trombocitopénia
Doenças do metabolismo e da nutrição
Pouco frequentes (>1/1000 a <1/100): Hipertrigliceridemia*
Perturbações do foro psiquiátrico
Pouco frequentes (>1/1000 a <1/100): Ansiedade*
Doenças do sistema nervoso
Frequentes (>1/100 a <1/10): Dor de cabeça, Tontura (incluindo tontura postural)
Cardiopatias
Pouco frequentes (>1/1000 a <1/100): Palpitações
Vasculopatias
Frequentes (>1/100 a <1/10): Rubor
Pouco frequentes (>1/1000 a <1/100): Hipotensão*
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Frequentes (>1/100 a <1/10): Tosse
Pouco frequentes (>1/1000 a <1/100): Dor Faringolaringea*
Doenças gastrointestinais
Pouco frequentes (>1/1000 a <1/100): Dor abdominal, Obstipação*, Dispepsia*, Náusea*, Distúrbio da língua*
Afeções dos tecidos cutâneose subcutâneos
Pouco frequentes (>1/1000 a <1/100): Eritema*, Rash*
Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Pouco frequentes (>1/1000 a <1/100): Artralgia*
Doenças renais e urinárias
Pouco frequentes (>1/1000 a <1/100): Noctúria*
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Frequentes (>1/100 a <1/10): Edema periférico
Pouco frequentes (>1/1000a <1/100): Astenia, Fadiga, Sensação de calor*
Exames complementares de diagnóstico
Pouco frequentes (>1/1000a <1/100): Aumento de ALT, Aumento de AST
Nota: * apenas num doente
Enalapril individualmente
De entre as reações adversas relatadas para enalapril estão:
Doenças do sangue e do sistema linfático
Pouco frequente: anemia (incluindo aplástica e forma hemolítica)
Rara: neutropénia, trombocitopenia, agranulocitose, distúrbio da medula óssea, pancitopenia, linfadenopatia.
Doenças do sistema imunitário
Frequentes: Foram relatados casos de hipersensibilidade, angioedema: edema angioneurótico da face, extremidades, lábios, língua, glote e laringe.
Raro: Distúrbio auto-imune.
Doenças do metabolismo e da nutricão
Pouco frequentes: hipoglicémia, anorexia.
Pertubações do foro psiquiátrico
Frequentes: depressão
Pouco frequentes: estado de confusão, sonolência, insónia, irritabilidade
Raro: sonhos anormais, distúrbios do sono.
Doenças do sistema nervoso
Muito frequente: tonturas
Frequente: dor de cabeça
Pouco frequente: parestesia.
Afeções oculares
Muito frequente: visão turva.
Afeções do ouvido e do labirinto
Pouco frequentes: vertigem, zumbidos.
Cardiopatias
Frequentes: enfarte do miocárdio, hipotensão secundária a excessiva em doentes de alto risco, arritmia, angina de peito, taquicardia.
Pouco frequente: palpitações.
Vasculopatias
Frequentes: hipotensão, síncope, acidente cerebrovascular, hipotensão secundária a excessiva em doentes de alto risco
Pouco frequentes: rubor, hipotensão ortostática
Raro: Fenómeno Raynauds.
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Muito frequentes: Tosse
Frequentes: Dispneia
Pouco frequentes: Rinorreia, dor faringolaríngea e disfonia, broncoespasmo/asma
Raros: Infiltração pulmonar, rinite, alveolite alérgica, pneumonia eosinófila.
Doenças gastrointestinais
Muito frequentes: náusea
Frequentes: diarreia, dor abdominal, disgeusia
Pouco frequentes: ileus, pancreatite, vómito, dispepsia, obstipação, desconforto no estômago, boca seca, úlcera péptica
Raro: estomatite, estomatite aftosa, glossite
Muito raro: angioedema intestinal.
Afeções hepatobiliares
Raros: insuficiência renal, hepatite, hepatite colestática ou necrosante, colestase(incluindo icterícia).
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Frequentes:rash
Pouco frequentes: hipersudação, prurido, urticária, alopécia
Raro: eritema multiforme, Sindroma de Stevens-Johnson, dermatite exfoliativa, necrólise tóxica epidérmica,pênfigo
Foi relatado um sintoma complexo que pode incluir um ou mais dos seguintes sintomas: febre, serosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, anticorpos anti-nucleares positivos (ANA), aumento da taxa de sedimentação eritrocitária, eosinofilia e leucocitose.
Podem ocorrer rash, fotosensibilidade ou outras manifestações dermatológicas.
Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Pouco frequentes: espasmos musculares.
Doenças renais e urinários
Pouco frequentes: insuficiência renal, proteinúria
Raro:oligúria.
Doenças dos órgãos genitais e da mama
Pouco frequente: disfunção eréctil
Raro: ginecomastia.
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Muito frequente: astenia
Frequente: fadiga, dor torácica
Pouco frequente: mal estar.
Exames complementares de diagnóstico
Frequente: aumento do potássio sérico, aumento da creatinémia
Pouco frequente: aumento da urémia, diminuição da natrémia
Raro: diminuição hemoglobina, diminuição hematócrito, aumento das enzimas hepáticas, aumento da bilibirrubina sanguínea.
Lercanidipina
As reações adversas ocorreram em aproximadamente 1,8% de doentes tratados.
As reações adversas que foram relatadas mais frequentemente em ensaios clínicos foram dores de cabeça, tonturas, edema periférico, taquicardia, palpitações e rubor, cada uma ocorrendo em menos de 1% dos doentes.
Doenças do sistema imunitário
Muito raro: hipersensibilidade.
Perturbações do foro psiquiátrico
Raro: sonolência.
Doenças do sistema nervoso
Pouco frequentes: dor de cabeça, tonturas.
Cardiopatias
Pouco frequentes: taquicardia, palpitações.
Raro: angina de peito.
Vasculopatias
Pouco frequentes: rubor
Muito raro: síncope.
Doenças gastrointestinais
Raro: náusea, dispepsia, diarreia, dor abdominal, vómitos.
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Raro: rash.
Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Raro: mialgia.
Doenças renais e urinárias
Raro: poliúria.
Perturbações gerais e alterações do local de administração
Pouco frequentes: edema periférico
Raro: astenia, fatiga
- De relatos espontâneos em experiência pós-marketing, foram relatadas muito raramente as seguintes reações adversas (<1/10000): hipertrofia gengival, aumentos reversíveis de transaminases no sangue, hipotensão, frequência urinária e dor no peito.
- Algumas dihidropiridinas podem levar a dor pré-cordial localizada ou angina de peito. Muito raramente, doentes com angina de peito pré-existente podem ter um aumento da frequência, duração ou gravidade das crises anginosas. Podem ocorrer casos isolados de enfarte do miocárdio.
- A lercanidipina não parece estar relacionada com qualquer efeito adverso a nível da glicémia ou dos níveis séricos lipídicos.
Contraindicações
- Hipersensibilidade às substâncias activas (enalapril ou cloridrato de lercanidipina), a qualquer inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ECA), a qualquer dihidropiridina bloqueadora de cálcio ou a qualquer um dos componentes do medicamento.
- 2º e 3º trimestre da gravidez
- Obstrução do fluxo ventricular esquerdo, incluindo estenose aórtica.
- Insuficiência cardíaca congestiva não tratada.
- Angina de peito instável.
- No período de 1 mês após um enfarte do miocárdio.
- Insuficiência renal grave (clearance da creatinina < 30 ml/min), incluindo doentes afazer hemodiálise).
- Insuficiência hepática.
- Co-administração com: Inibidores fortes do CYP3A4, Ciclosporina e Sumo de toranja.
- Antecedentes de angioedema causado por terapêutica anterior com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA).
- Angioedema hereditário ou idiopático.
Advertências e Precauções
Hipotensão sintomática
- Devem tomar-se precauções especiais com o enalapril em casos de:
. hipotensão grave com pressão arterial sistólica inferior a 90 mmHg
. insuficiência cardíaca descompensada
- A hipotensão sintomática é raramente observada em doentes hipertensos sem complicações
Em doentes hipertensos a fazer enalapril, a hipotensão é mais frequentemente observada caso o doente esteja em depleção de volume i.e. com terapêutica diurética, restrição de sal, diálise ou vómitos. Em doentes com insuficiência cardíaca, com ou sem insuficiência renal associada, foi observada hipotensão sintomática. Esta situação tem uma maior probabilidade de ocorrência em doentes num grau mais grave de insuficiência cardíaca, como reflexo de doses elevadas de diuréticos da ansa, hiponatrémia ou disfunção renal. Nestes doentes, a terapêutica deve ser iniciada sob supervisão médica e os doentes devem ser seguidos de perto sempre que a dose de enalapril e/ou diurético é ajustada. Estas considerações podem ser aplicadas em doentes com isquémia cardíaca ou doença cerebrovascular nos quais uma descida acentuada na pressão arterial pode resultar num enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral.
- Caso ocorra hipotensão, o doente deve ser colocado em posição supina e, se necessário,deve ser-lhe administrado uma perfusão intravenosa de soro fisiológico
Uma resposta hipotensora transitória não é contra-indicação para doses mais elevadas, que podem ser administradas normalmente, sem dificuldade, após a pressão arterial tiver aumentado após expansão de volume.
- Em alguns doentes com insuficiência cardíaca que tenham pressão arterial normal ou baixa, pode ocorrer um abaixamento adicional da pressão arterial sistémica com o enalapril
Este efeito pode ser antecipado e normalmente não é razão para descontinuar o tratamento. Se a hipotensão se tornar sintomática pode ser necessário reduzir a dose e/ou fazer a descontinuação do diurético e/ou enalapril.
Doença do nódulo sinusal
- É necessária precaução na administração de lercanidipina em caso de doença do nódulo sinusal (se não estiver colocado um pacemaker).
Insuficiência ventricular esquerda e doença isquémica cardíaca
- Apesar de estudos hemodinâmicos controlados não tenham mostrado insuficiênciaventricular, deve ser tomada precaução durante o tratamento de doentes com insuficiência ventricular esquerda com os bloqueadores dos canais de cálcio. Foi sugerido que doentes com doença cardíaca isquémica mostraram um elevado risco cardiovascular quando sob tratamento com algumas dihidropiridinas de curta duração. Apesar da lercanidipina ser de longa duração, é necessário precaução nestes doentes.
- Em situações raras, algumas dihidropiridinas podem causar dor pré-cordial ou angina depeito.
Muito raramente, com angina de peito pré-existente podem ter um aumento da frequência, duração ou gravidade dos ataques. Foram observados casos isolados de enfarte do miocárdio.
Utilização na insuficiência renal
- É necessária precaução com o enalapril no início do tratamento de doentes cominsuficiência renal leve a moderada
Nestes casos, nos doentes em tratamento com enalapril e por rotina médica, faz-se a monitorização dos níveis de potássio e creatinina. Foram relatados casos de insuficiência renal associada ao tratamento com enalapril, em particular em doentes com insuficiência cardíaca grave ou com doença renal, incluindo estenose da artéria renal.A insuficiência renal derivada do tratamento com enalapril pode ser reversível se odiagnóstico for feito precocemente e aplicado o tratamento adequado.
- Em alguns hipertensos sem doença renal pré-existente, a associação de enalapril com umdiurético pode levar a um aumento da urémia e creatinina
Nestes casos, pode ser necessário uma redução da dose do enalapril e/ou descontinução do diurético. Torna-se necessário o despiste de estenose da artéria renal.
Hipertensão renovascular
- Os doentes com estenose renal bilateral ou estenose da artéria de um único rim funcional estão particularmente sob o risco de desenvolvimento de hipotensão ou insuficiência renal se estiverem sob terapêutica de inibidores da ECA.
Nestes doentes, o tratamento deve ser iniciado sob supervisão médica com doses baixas e titulação cuidadosa. A função renal deve ser determinada no início e monitorizada durante o tratamento.
Transplante renal
- Não existe qualquer experiência na utilização da lercanidipina ou enalapril em doentesque tenham sido sujeitos a transplante renal.
No entanto não é recomendado o tratamento com esta associação medicamentosa nestes doentes.
Insuficiência hepática
- O efeito anti-hipertensor da lercanidipina pode ser potenciado em doentes com insuficiência hepática.
- Muito raramente, em doentes a fazer tratamento com inibidores da ECA foi observado um sindroma que tem início com icterícia colestática e progride para necrose hepática fulminante (muitas vezes fatal).
O mecanismo deste sindroma não está devidamente explicado. Doentes que desenvolvem icterícia ou uma elevação acentuada das enzimas hepáticas com inibidores da ECA devem parar o tratamento com inibidores da ECA e deve ser-lhes administrado o tratamento adequado.
Neutropénia/agranulocitose
- Em doentes com tratamento por inibidores da ECA foram relatados casos de neutropénia/agranulocitose e anemia. A neutropénia é rara em doentes com função renal normal e sem factores de risco particulares. O enalapril deve ser utilizado com devida precaução em doentes com doença vascular de colagéneo, nos doentes sob tratamento com imunossupressores, alopurinol, procainamida ou se qualquer destes factores estiver presente, especialmente em insuficiência renal pré-existente. Ocorreram algumas infecções graves nestes doentes e nalguns casos não houve resposta a tratamento intensivo com antibiótico. Se o enalapril for utilizado nestes doentes, deve ser feita uma monitorização regular de leucócitos e os doentes devem relatar qualquer sinal de infecção ao médico.
Hipersensibilidade/edema angioneurótico
- O edema angioneurótico com envolvimento da face, extremidades, lábios, língua, glotee/ou laringe foi reportada em doentes tratados com inibidores da ECA, incluindo enalapril
Pode ocorrer a qualquer momento do tratamento. Nestes casos, o tratamento com enalapril deve ser imediatamente interrompido.
- O doente deve ser cuidadosamente monitorizado de forma a assegurar que os sintomasestão totalmente resolvidos antes da saída do hospital
Nos casos em que o edema estiver circunscrito à face e lábios, os sintomas normalmente desaparecem sem tratamento. No entanto, os Anti-histamínicos foram úteis no alívio dos sintomas.
- O edema angioneurótico com envolvimento da laringe pode ser fatal.
Quando a língua,glote ou laringe estão afectados e podem causar obstrução respiratória, deves ser instituído tratamento adequado sem demora (i.e administração sub-cutânea de adrenalina (diluição 1: 1000) e/ou medidas para assegurar ventilação).
- Foi relatada uma incidência superior de casos de angiodema em doentes tratados cominibidores da ECA em doentes de raça negra comparados com os de raça não negra
Doentes com antecedentes de angioedema não despoletado por um inibidor ECA podem estar sujeitos a um risco mais elevado de desenvolverem angioedema se lhes for administrado um inibidor ECA.
Reacções anafilácticas durante a dessensibilização com venenos de insectos
- Ocorreram raramente reacções anafilácticas quase fatais durante a terapia de dessensibilização contra venenos de insectos e uso concomitante de inibidores da ECA.
Estas reacções podem ser evitadas pela descontinuação de inibidores da ECA antes do início da dessensibilização.
Reacções anafilácticas durante a aferese de LDL
- Ocorreram raramente reacções anafilácticas quase fatais durante uma aferese lipopoteica de baixa densidade (LDL) com dextranosulfato e uso simultâneo de inibidores da ECA. Estas reacções podem ser evitadas pela interrupção temporária de administração de inibidores antes de cada aferese.
Diabéticos
- Em doentes diabéticos, tratados com antidiabéticos orais ou insulina, deve ser feito umcontrolo da glicémia no primeiro mês de tratamento com inibidores da ECA.
Tosse
- O aparecimento de tosse foi associado ao tratamento com inibidores da ECA.
Usualmente a tosse é não produtiva, persistente e subsiste após interrupção do tratamento. A tosse induzida por inibidores da ECA deve ser considerada no diagnóstico diferencial da tosse.
Cirurgia/anestesia
- Em doentes submetidos a cirurgia ou anestesia com agentes que reduzem a pressãoarterial, o enalapril inibe a formação da angiotensina II, que normalmente ocorreria devida a uma secreção compensatória de renina.
Se a hipotensão for desenvolvida como resultado deste mecanismo, pode ser corrigida através de expansão de volume.
Hipercaliémia
- Foi observado um aumento do potássio sérico em alguns doentes a fazer inibidores da ECA incluindo enalapril.
Os factores de risco para hipercaliémia são: insuficiência renal, diabetes mellitus, tratamento concomitante com diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou potássio contendo substitutos de sal como também o tratamento concomitante com outros medicamentos que podem levar a um aumento dos valores de potássio séricos (i.e. heparina). Se estiver indicada qualquer terapêutica concomitante com qualquer substância acima mencionada, os níveis de potássio sérico devem ser monitorizados.
Indutores de CYP3A4
- Os indutores de CYP3A4 como os anti-convulsivantes (i.e. fenitoína, carbamazepina) erimfampicina podem reduzir os níveis séricos da lercanidipina pelo que a eficácia do medicamento pode ser mais baixa que a esperada.
Outra medicação não recomendada
- Este medicamento não é usualmente recomendado em associação com o lítio, diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio e estramustina.
Diferenças étnicas
- Como acontece com outros inibidores da ECA, o enalapril é menos eficaz na redução da pressão arterial em doentes de raça negra comparativamente com os de raça não negra, possivelmente porque os níveis plasmáticos de renina são normalmente mais baixos na população de raça negra hipertensa.
Uso pediátrico
- A segurança e eficácia desta associação não foram demonstradas em estudos controlados em crianças.
Álcool
- O álcool deve ser evitado pois pode potenciar o efeito de antihipertensores vasodilatadores.
Gravidez
Enalapril
A utilização de inibidores da ECA (enalapril) não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez.
A utilização de inibidores da ECA (enalapril) está CONTRAINDICADA durante o 2º e 3º trimestre da gravidez.
A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após exposição aos inibidores da ECA durante o primeiro trimestre da gravidez não foi conclusiva; no entanto, um pequeno aumento no risco não pode ser excluído. A não ser que a terapêutica continuada com inibidores da ECA seja considerada essencial, as doentes que planeiam engravidar devem alterar a sua terapêutica anti-hipertensora que tenham um perfil de segurança bem estabelecido para ser utilizada na gravidez. Quando a gravidez for diagnosticada, deve ser parado imediatamente o tratamento com inibidores da ECA e, se apropriado, deve ser iniciada uma terapêutica alternativa.
Uma exposição prolongada aos inibidores da ECA durante o segundo e terceiro trimestres induz fetotoxicidade humana (função renal diminuída, oligohidrâmnios, atraso da ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliémia).
No caso de ter havido exposição aos inibidores da ECA a partir do segundo trimestre de gravidez, recomendam-se exames de ultra-sonografia à função renal e ao crânio.
Os recém-nascidos cujas mães tenham tomado inibidores da ECA devem ser cuidadosamente observados relativamente a hipotensão.
O enalapril, que passa a placenta, foi removido da circulação do recém-nascido por diálise peritoneal em quantidades clinicamente significativas. Teoricamente, pode ser removido por transfusão de permuta.
Lercanidipina
Estudos em animais com lercanidipina não demonstraram efeitos teratogénicos, mas estes foram observados com outros compostos dihidropiridinicos.
Não estão disponíveis estudos de exposição durante a gravidez com a lercanidipina, pelo que a sua utilização durante a gravidez ou em mulheres que planeiam engravidar não é recomendada.
Lercanidipina e enalapril em associação
Consequentemente, o uso da associação não é recomendado durante o primeiro trimestre da gravidez e está CONTRAINDICADO a partir do segundo trimestre.
Aleitamento
O enalapril e o enaprilato são excretados no leite materno.
A excreção de lercanidipina no leite materno é desconhecida. Consequentemente, não é recomendada a utilização da associação medicamentosa durante o aleitamento.
Fertilidade
Foram relatados alguns casos de alterações bioquímicas reversíveis na cabeça dos espermatozóides em doentes tratados com bloqueadores de cálcio.
Em casos de insucesso repetido de fertilizações in vitro e nenhuma outra explicação é encontrada, deve ser considerada como causa a utilização de bloquedores dos canais de cálcio.
Sobredosagem deste medicamento
Sintomas
Os sintomas mais prováveis de sobredosagem com a associação medicamentosa são hipotensão, bradicárdia, taquicardia reflexa, choque, estupor, distúrbios electrolíticos e insuficiência renal.
Tratamento
O tratamento consiste na eliminação do veneno e re-estabelecimento de condições cardiovasculares estáveis. Após ingestão oral está indicado proceder-se a uma lavagem gástrica possivelmente combinada com irrigação intestinal.
Sobredosagem com enalapril
Existe pouca informação de sobredosagem em adultos.
Sintomas: Os sintomas mais relevantes de sobredosagem relatados são hipotensão acentuada (emalguns casos o início é de 6 horas após ingestão dos comprimidos), concomitantemente com bloqueamento do sistema renina-angiotensina e estupor. Os sintomas associados à sobredosagem dos inibidores da ECA podem incluir: choque circulatório, distúrbios electrolíticos, insuficiência renal, hiperventilação, taquicardia,palpitações, bradicárdia, tonturas, ansiedade e tosse. Foram relatados níveis de enaprilato no soro cerca de 100 a 200 vezes superiores após ingestão de doses terapêuticas de 300 a 440 mg de enalapril respectivamente.
Tratamento da sobredosagem com enalapril
O tratamento recomendado na sobredosagem é de infusão intravenosa de solução salina. Se a hipotensão ocorrer o doente deverá ser colocado na posição de choque. Se disponível, deve ser feito o tratamento com infusão de angiotensina II e/ou catecolaminas. Se os comprimidos forem consumidos recentemente, devem ser tomadas medidas para eliminar o maleato de enalapril (ex: vómito, lavagem gástrica, administração de adsorventes ou sulfato de sódio). O enaprilato pode ser removido da circulação através da hemodiálise. Está indicada a terapêutica com pacemakers em casos de bradicárdia resistente à terapêutica. Sinais vitais, electrólitos séricos e creatinina devem ser continuamente monitorizados.
Sobredosagem com lercanidipina
Sintomas: Como com outras dihidropiridinas, pode esperar-se que a sobredosagem conduza a vasodilatação periférica excessiva com hipotensão marcada e taquicardia reflexa.
Em experiências pós-comercialização foram relatados 3 casos de sobredosagem (foram ingeridos 150 mg, 280 mg e 800 mg de lercanidipina numa tentativa de suicídio). O primeiro doente desenvolveu sonolência, o segundo doente desenvolveu choque cardiogénico com isquémia cardíaca grave e insuficiência renal moderada. O terceiro doente apresentou vómito e hipotensão. Todos os doentes recuperaram sem sequelas.
Tratamento da sobredosagem com lercanidipina
Nos casos acima mencionados, o tratamento consistiu respectivamente em: lavagem gástrica, catecolaminas em dose elevadas, furosemida, digitálicos e expansores de plasma parentéricos; carvão activado, laxativos e dopamina intravenosa.
No caso de hipotensão grave, bradicárdia e inconsciência, o suporte cardiovascular pode ser útil, com atropina intravenosa para combate a bradicárdia.Tendo em consideração a acção farmacológica prolongada da lercanidipina, o estado cardiovascular dos doentes que tomaram uma sobredose deve ser monitorizado pelo menos 24 horas. Não existe informação sobre o valor da diálise. Uma vez que o fármaco é altamente lipofílico, é pouco provável que os níveis plasmáticos sejam indicativos da duração da fase de risco. A diálise pode não ser eficaz.
ENALAPRIL + LERCANIDIPINA + ENALAPRIL + LERCANIDIPINA
Comprimido revestido por película
O medicamento é uma associação fixa de um inibidor ECA (enalapril 10 mg) e de um bloqueador dos canais de cálcio (lercanidipina 10 mg).
Enalapril
O maleato de enalapril é o sal de enalapril, um derivado com dois aminoácidos L-alanina e L-prolina. A enzima de conversão em angiotensina (ECA) é uma peptidil dipeptidase que cataliza a conversão da angiotensina I para o agente vasoconstrictor angiotensina II. Após absorção o enalapril é hidrolisado a enaprilato que inibe a ECA. Inibição da ECA resulta num decréscimo plasmático de angiotensina II, que leva a um aumento plasmático da actividade da renina (devido à retirada do efeito feedback negativo da libertação da renina) e decréscimo da secreção da aldosterona.
Uma vez que a ECA é idêntica à quinase II o enalapril pode também inibir a degradação da bradiquinina, um potente péptido vasoconstrictor. No entanto, o papel deste mecanismo no efeito terapêutico do enalapril ainda não está esclarecido.
Apesar do mecanismo pelo qual o enalapril reduz a pressão arterial estar primariamente atribuído à supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona, o enalapril é anti- hipertensor mesmo em doentes com baixos níveis de renina.
A administração de enalapril aos doentes hipertensos reduz tanto a pressão arterial supina como a de posição levantada sem um aumento frequência cardíaca.
A hipotensão postural sintomática é rara. Em alguns doentes pode levar algumas semanas de tratamento antes de alcançar um controlo óptimo da pressão arterial. A interrupção abrupta de enalapril não está associada a um aumento rápido da pressão arterial.
A inibição efectiva da actividade ECA ocorre normalmente 2 a 4 horas após administração oral de uma dose única de enalapril. O início de efeito da acção anti- hipertensora foi observado após uma hora com um máximo de redução da pressão arterial observada 4 a 6 horas após a administração. A duração de acção é dose-relacionada, mas a doses recomendadas, os efeitos anti-hipertensores e hemodinâmicos persistiram pelo menos 24 horas.
Estudos hemodinâmicos em doentes com hipertensão essencial demonstraram que a redução da pressão arterial estava associada com uma diminuição da resistência arterial periférica e com um aumento no output cardíaco; o efeito na frequência cardíaca foi nula ou reduzida. Após administração de enalapril, o fluxo sanguíneo renal aumentou enquanto que a taxa de filtração glomerular permaneceu igual. Não houve sinais de retenção de sódio ou de água. No entanto, em doentes com uma taxa de filtração glomerular baixa antes do início do tratamento, esta taxa geralmente aumentou. Diminuição da albuminúria e excreção renal de IgG e proteínas totais foram verificadas após a ingestão de enalapril em ensaios clínicos de curta duração em diabéticos e não diabéticos com doença renal.
Lercanidipina
A lercanidipina é um antagonista do cálcio do grupo das dihidropiridinas e inibe o fluxo transmembranar do cálcio para o músculo cardíaco e músculo liso. O mecanismo de acção anti-hipertensivo é baseado num efeito relaxante directo no músculo liso vascular, levando a uma redução da resistência total periférica. Devido ao seu grande coeficiente de partição membranar a lercanidipina tem uma acção anti.hipertensiva prolongada e não apresenta efeitos inotrópicos negativos devido à sua alta selectividade vascular.
Uma vez que a vasodilatação produzida pela lercanidipina tem um início de acção gradual, raramente se observa nos doentes hipertensos uma hipotensão aguda com taquicardia reflexa.
Como com outras 1,4-dihidropiridinas assimétricas, a actividade anti-hipertensora da lercanidipina é devida ao S-enantiómero.
Tratamento da hipertensão arterial em doentes que não responderam adequadamente ao tratamento com lercanidipina 10 mg administrada isoladamente.
A associação não está indicada no tratamento inicial da hipertensão.
- Os doentes cuja pressão arterial não está adequadamente controlada pelo tratamento com lercanidipina 10 mg isoladamente poderão alterar a terapêutica para um regime com doses mais altas de lercanidipina ou iniciar o tratamento com a associação.
- Recomenda-se a titulação individual da dose com os componentes (i.e. enalapril ou lercanidipina) antes da mudança para a associação fixa.
- Quando for clinicamente apropriado, pode ser considerada a mudança directa da monoterapia para a associação de dose fixa.
- A dose recomendada é de um comprimido ( a dose recomendada é de 10 mg de enalapril + 10 mg de hidroclorotiazida a 20 mg de enalapril + 10 mg de hidroclorotiazida) uma vez ao dia, pelo menos 15 minutos antes da refeição.
Utilização nos idosos
- A dose a administrar é dependente da função renal do doente.
Utilização em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos
- A utilização em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não é actualmente recomendada uma vez que não existe experiência clínica nesta faixa etária.
Utilização na insuficiência renal
- A associação medicamentosa está contra-indicado em doentes com insuficiência renal grave (clearance da creatinina < 30ml/min.) ou em doentes a fazer hemodiálise.
- É necessária precaução particular no início do tratamento de doentes com insuficiência renal ligeira a moderada.
Utilização na insuficiência hepática
- A associação medicamentosa está contra-indicado na insuficiência hepática grave.
- É necessária precaução particular no início do tratamento de doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada.
Administração: Via Oral
- O tratamento deverá ser administrado preferencialmente de manhã.
- Este medicamento não pode ser administrado com sumo de toranja.
O efeito anti-hipertensor da associação pode ser potenciado por outros anti-hipertensores como os diuréticos, ?-bloqueantes, ?- bloqueantes e outras substâncias.
As seguintes interacções foram observadas com um ou outro constituinte da associação.
Algumas substâncias activas ou classes terapêuticas podem favorecer o desenvolvimento de hipercaliémia: sais de potássio, diuréticos poupadores de potássio, inibidores da ECA, inibidores da angiotensina II, anti-inflamatórios não esteróides, heparinas (baixo peso molecular ou não fraccionadas), ciclosporina, tacrolimus, trimetoprim.
A ocorrência de hipercaliémia pode depender da existência de factores de risco associados.
O risco é aumentado em combinação com os medicamentos acima referidos.
Associações não recomendadas
Diuréticos poupadores de potássio ou suplementos de potássio
Os inibidores da ECA atenuam a perda de potássio induzida pelos diuréticos. Os diuréticos poupadores de potássio (i.e. espironolactona, triamtereno ou amilorido), suplementos de potássio ou substitutos de sal contendo potássio podem levar a aumentos significativos no potássio sérico. Se o uso concomitante está indicado devido a hipocaliémia demonstrada, devem ser utilizados com precaução e a monitorização de potássio sérico deve ser feita frequentemente.
Lítio
Foram relatados casos de aumentos de concentração de lítio e efeitos tóxicos durante a administração concomitante de lítio com os inibidores da ECA. O uso concomitante de diuréticos tiazidicos pode aumentar as concentrações de lítio e consequentemente aumentar o risco de toxicidade de lítio com os inibidores da ECA. O uso de enalapril com o lítio não é recomendado, mas se a associação for necessária, deve ser feita uma monitorização cuidadosa dos níveis de lítio.
Estramustina
Risco de aumento de efeitos adversos como o edema angioneurótico (angioedema).
Associações que necessitam de precauções de utilização
Antidiabéticos
Estudos epidemiológicos sugeriram que o uso concomitante de inibidores da ECA eantidiabéticos (insulina, antidiabéticos orais) podem levar a um aumento de redução da glicémia (com risco de hipoglicémia). Estes casos são mais susceptíveis de ocorrer nas primeiras semanas de tratamento com a associação e em doentes com insuficiência renal.
Diuréticos (tiazidas ou diuréticos da ansa)
Tratamentos com doses elevadas de diuréticos podem levar a uma depleção de volume erisco de hipotensão quando iniciado o tratamento com enalapril. O efeito hipotensor pode ser reduzido pela descontinuação do diurético, corrigindo o volume perdido, administrando sal, ou iniciando tratamento com uma dose baixa de enalapril.
Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs)
O tratamento crónico com AINE’s pode reduzir o efeito anti-hipertensor de um inibidor ECA. Os AINE’s e os inibidores da ECA exercem um efeito aditivo no aumento dos níveis de potássio sérico e podem resultar na deterioração da função renal. Este aspecto é normalmente reversível. Raramente, pode ocorrer insuficiência renal aguda especialmente em doentes com insuficiência renal como os idosos e doentes desidratados.
Baclofeno
Aumento do efeito hipertensor. Deve ser monitorizada a pressão arterial e deve ser adaptada a dose de anti-hipertesor, caso seja necessário.
Ciclosporina
A ciclosporina aumenta o risco de hipercaliémia com os inibidores da ECA.
Álcool
O álcool aumenta o efeito hipotensor com os inibidores da ECA.
Associações a ter em conta
Amifostina
Aumento do efeito anti-hipertesivo.
Antidepressivos tricíclicos/neurolépticos/anestésicos/narcóticos
O uso concomitante de certos agentes anestésicos, antidepressivos e neurolépticos com osinibidores da ECA podem levar a uma maior redução na pressão arterial.
Corticosteróides, tetracosactido (sistémico) (excepto hidrocortisona utilizada como substituta na doença de Addisons)
Efeito anti-hipertensor reduzido (sal-induzido corticosteroide/retenção de volume).
Outros anti-hipertensores
O uso concomitante com outros anti-hipertesores podem aumentar os efeitos hipotensoresdo enalapril. O uso concomitante de Trinitrato de glicerilo e outros nitratos ou outros vasodilatadores pode levar a redução da pressão arterial.
Alopurinol, citostáticos ou agentes imunossupressores, corticosteroides sistémicos ou procainamida
A administração concomitante com inibidores da ECA podem levar a um aumento dorisco de leucopénia.
Anti-ácidos
Os anti-ácidos induzem uma diminuição da biodipsonibilidade dos inibidores da ECA.
Simpaticomiméticos
Os simpaticomiméticos podem reduzir o efeito anti-hipertensor dos inibidores da ECA.
É possível que ocorra uma resposta reduzida às aminas pressoras (i.e. adrenalina), masnão suficiente para excluir o seu uso.
Ácido acetilsalicílico e trombolíticos
O enalapril pode ser administrado sem problemas concomitantemente com o ácidoacetilsalicílico (em doses adequadas para a profilaxia cardiovascular) e trombolíticos.
Ouro
Foram relatadas reacções nitritoides (os sintomas incluem rubor facial, náuseas, vómito e hipotensão) em terapia com ouro injectável (Aurotiomalato de sódio) e terapêutica concomitante com inibidores da ECA incluindo enalapril.
Lercanidipina
Associações contra-indicadasInibidores CYP3A4A lercanidipina é conhecida com sendo metabolizada pelo enzima CYP3A4 e, por isso,os inibidores e indutores do CYP3A4 administrados concomitantemente podem interagir com o metabolismo e eliminação da lercanidipina.Está contra-indicada a co-administração de lercanidipina com os inibidores potentes doCYP3A4 (p. ex.: cetoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicina, troleandomicina).Um estudo de interacção com um forte inibidor do CYP3A4, o cetoconazol, mostrou umaumento considerável dos níveis plasmáticos da lercanidipina (um aumento de 15 vezes da AUC e um aumento de 8 vezes da Cmax do eutómero S-lercanidipina).
Ciclosporina
A ciclosporina e a lercanidipina não devem ser administradas conjuntamente.Foram observados aumentos dos níveis plasmáticos da lercanidipina e ciclosporina após administração concomitante. Um estudo com voluntários jovens saudáveis mostrou que, quando a ciclosporina foi administrada 3 horas após a toma de lercanidipina, os níveis plasmáticos de lercanidipina não sofreram alteração, enquanto a AUC da ciclosporina aumentou 27%. Contudo, a co-administração de lercanidipina com ciclosporina provocou um aumento de 3 vezes nos níveis plasmáticos de lercanidipina e um aumento de 21% na AUC da ciclosporina.
Sumo de toranja
A lercanidipina não deve ser administrada com sumo de toranja.Tal como outras dihidropiridinas, a lercanidipina é sensível à inibição do metabolismo pelo sumo de toranja, com uma subida consequente da sua disponibilidade sistémica e aumento do efeito hipotensor.
Associações que necessitam de precaução para utilização
Álcool
Deve evitar-se o consumo de álcool porque pode potenciar o efeito vasodilatador dos fármacos anti-hipertensores.
Substratos do CYP3A4
Devem tomar-se cuidados particulares quando a lercanidipina for prescrita concomitantemente com outros substratos do CYP3A4, como terfenadina, astemizol, fármacos anti-arrítmicos da classe III, tais como a amiodarona e a quinidina.
Indutores do CYP3A4A co-administração de lercanidipina com indutores do CYP3A4, tais comoanticonvulsivantes (p. ex.: fenitoína, carbamazepina) e rifampicina deve ser abordada com cuidado, dado que o efeito anti-hipertensor pode ser diminuído, devendo-se monitorizar a pressão arterial mais frequentemente do que o habitual.
Digoxina
A co-administração de 20 mg de lercanidipina em doentes submetidos a tratamento crónico com ?-metildigoxina não revelou qualquer evidência de interacção farmacocinética. Voluntários saudáveis tratados com digoxina após uma dose de 20 mg de lercanidipina administrada em jejum, apresentaram um aumento médio de 33% na Cmax da digoxina, enquanto que a AUC e a depuração renal não foram significativamente alteradas. Doentes submetidos a tratamento concomitante com digoxina devem ser cuidadosamente monitorizados do ponto de vista clínico relativamente a sinais de toxicidade pela digoxina.
Associações que devem ser tidas em consideração
Midazolam
Quando administrada concomitantemente com midazolam a voluntários idosos, numa dose de 20 mg por via oral, a absorção da lercanidipina foi aumentada (em aproximadamente 40%) e a taxa de absorção diminuída (tmax foi retardada de 1,75 para 3 horas). As concentrações de midazolam não sofreram modificações.
Metoprolol
Quando a lercanidipina foi co-administrada com metoprolol, um beta-bloqueante eliminado principalmente pelo fígado, a biodisponibilidade do metoprolol não foi alterada, enquanto que a da lercanidipina foi reduzida em 50%. Este efeito pode dever-se à redução no fluxo sanguíneo hepático causada pelos beta-bloqueadores e pode, consequentemente, ocorrer com outros fármacos da mesma classe. Desta forma, a lercanidipina pode ser administrada com segurança conjuntamente com fármacos bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos, mas poderá ser necessário um ajuste da dose.
Cimetidina
A administração simultânea de 800 mg por dia de cimetidina não causa modificações significativas nos níveis plasmáticos de lercanidipina, porém são necessárias precauções com doses mais elevadas dado que a biodisponibilidade e o efeito hipotensor da lercanidipina podem ser aumentados.
Fluoxetina
Um estudo de interacção com a fluoxetina (um inibidor do CYP2D6 e do CYP3A4), conduzido em voluntários com idades de 65 ± 7 anos (média ± d.p.), não demonstrou modificação clinicamente relevante da farmacocinética da lercanidipina.
Sinvastatina
Quando uma dose de 20 mg de lercanidipina foi reiteradamente co-administrada com 40mg de sinvastatina, a AUC da lercanidipina não foi significativamente alterada, enquanto que a AUC da sinvastatina aumentou 56% e a do seu metabolito activo, ?-hidroxiácido, aumentou 28%. É improvável que tais alterações tenham relevância clínica. Nenhuma interacção é esperada quando a lercanidipina é administrada de manhã e a sinvastatina à noite, tal como indicado para este fármaco.
Varfarina
A co-administração de 20 mg de lercanidipina a voluntários saudáveis em jejum não alterou a farmacocinética da varfarina.
Os efeitos indesejáveis da associação são semelhantes aos observados individualmente para cada constituinte.
Em ensaios clínicos controlados utilizando a associação medicamentosa (enalapril + lercanidipina) 10mg/10 mg e incluindo 329 doentes, foram relatados os seguintes efeitos adversos
Doenças do sistema imunitário
Pouco frequentes (>1/1000 a <1/100): Angioedema*
Doenças do sangue e do sistema linfático
Pouco frequentes (>1/1000 a <1/100): Trombocitopénia
Doenças do metabolismo e da nutrição
Pouco frequentes (>1/1000 a <1/100): Hipertrigliceridemia*
Perturbações do foro psiquiátrico
Pouco frequentes (>1/1000 a <1/100): Ansiedade*
Doenças do sistema nervoso
Frequentes (>1/100 a <1/10): Dor de cabeça, Tontura (incluindo tontura postural)
Cardiopatias
Pouco frequentes (>1/1000 a <1/100): Palpitações
Vasculopatias
Frequentes (>1/100 a <1/10): Rubor
Pouco frequentes (>1/1000 a <1/100): Hipotensão*
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Frequentes (>1/100 a <1/10): Tosse
Pouco frequentes (>1/1000 a <1/100): Dor Faringolaringea*
Doenças gastrointestinais
Pouco frequentes (>1/1000 a <1/100): Dor abdominal, Obstipação*, Dispepsia*, Náusea*, Distúrbio da língua*
Afeções dos tecidos cutâneose subcutâneos
Pouco frequentes (>1/1000 a <1/100): Eritema*, Rash*
Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Pouco frequentes (>1/1000 a <1/100): Artralgia*
Doenças renais e urinárias
Pouco frequentes (>1/1000 a <1/100): Noctúria*
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Frequentes (>1/100 a <1/10): Edema periférico
Pouco frequentes (>1/1000a <1/100): Astenia, Fadiga, Sensação de calor*
Exames complementares de diagnóstico
Pouco frequentes (>1/1000a <1/100): Aumento de ALT, Aumento de AST
Nota: * apenas num doente
Enalapril individualmente
De entre as reações adversas relatadas para enalapril estão:
Doenças do sangue e do sistema linfático
Pouco frequente: anemia (incluindo aplástica e forma hemolítica)
Rara: neutropénia, trombocitopenia, agranulocitose, distúrbio da medula óssea, pancitopenia, linfadenopatia.
Doenças do sistema imunitário
Frequentes: Foram relatados casos de hipersensibilidade, angioedema: edema angioneurótico da face, extremidades, lábios, língua, glote e laringe.
Raro: Distúrbio auto-imune.
Doenças do metabolismo e da nutricão
Pouco frequentes: hipoglicémia, anorexia.
Pertubações do foro psiquiátrico
Frequentes: depressão
Pouco frequentes: estado de confusão, sonolência, insónia, irritabilidade
Raro: sonhos anormais, distúrbios do sono.
Doenças do sistema nervoso
Muito frequente: tonturas
Frequente: dor de cabeça
Pouco frequente: parestesia.
Afeções oculares
Muito frequente: visão turva.
Afeções do ouvido e do labirinto
Pouco frequentes: vertigem, zumbidos.
Cardiopatias
Frequentes: enfarte do miocárdio, hipotensão secundária a excessiva em doentes de alto risco, arritmia, angina de peito, taquicardia.
Pouco frequente: palpitações.
Vasculopatias
Frequentes: hipotensão, síncope, acidente cerebrovascular, hipotensão secundária a excessiva em doentes de alto risco
Pouco frequentes: rubor, hipotensão ortostática
Raro: Fenómeno Raynauds.
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Muito frequentes: Tosse
Frequentes: Dispneia
Pouco frequentes: Rinorreia, dor faringolaríngea e disfonia, broncoespasmo/asma
Raros: Infiltração pulmonar, rinite, alveolite alérgica, pneumonia eosinófila.
Doenças gastrointestinais
Muito frequentes: náusea
Frequentes: diarreia, dor abdominal, disgeusia
Pouco frequentes: ileus, pancreatite, vómito, dispepsia, obstipação, desconforto no estômago, boca seca, úlcera péptica
Raro: estomatite, estomatite aftosa, glossite
Muito raro: angioedema intestinal.
Afeções hepatobiliares
Raros: insuficiência renal, hepatite, hepatite colestática ou necrosante, colestase(incluindo icterícia).
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Frequentes:rash
Pouco frequentes: hipersudação, prurido, urticária, alopécia
Raro: eritema multiforme, Sindroma de Stevens-Johnson, dermatite exfoliativa, necrólise tóxica epidérmica,pênfigo
Foi relatado um sintoma complexo que pode incluir um ou mais dos seguintes sintomas: febre, serosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, anticorpos anti-nucleares positivos (ANA), aumento da taxa de sedimentação eritrocitária, eosinofilia e leucocitose.
Podem ocorrer rash, fotosensibilidade ou outras manifestações dermatológicas.
Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Pouco frequentes: espasmos musculares.
Doenças renais e urinários
Pouco frequentes: insuficiência renal, proteinúria
Raro:oligúria.
Doenças dos órgãos genitais e da mama
Pouco frequente: disfunção eréctil
Raro: ginecomastia.
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Muito frequente: astenia
Frequente: fadiga, dor torácica
Pouco frequente: mal estar.
Exames complementares de diagnóstico
Frequente: aumento do potássio sérico, aumento da creatinémia
Pouco frequente: aumento da urémia, diminuição da natrémia
Raro: diminuição hemoglobina, diminuição hematócrito, aumento das enzimas hepáticas, aumento da bilibirrubina sanguínea.
Lercanidipina
As reações adversas ocorreram em aproximadamente 1,8% de doentes tratados.
As reações adversas que foram relatadas mais frequentemente em ensaios clínicos foram dores de cabeça, tonturas, edema periférico, taquicardia, palpitações e rubor, cada uma ocorrendo em menos de 1% dos doentes.
Doenças do sistema imunitário
Muito raro: hipersensibilidade.
Perturbações do foro psiquiátrico
Raro: sonolência.
Doenças do sistema nervoso
Pouco frequentes: dor de cabeça, tonturas.
Cardiopatias
Pouco frequentes: taquicardia, palpitações.
Raro: angina de peito.
Vasculopatias
Pouco frequentes: rubor
Muito raro: síncope.
Doenças gastrointestinais
Raro: náusea, dispepsia, diarreia, dor abdominal, vómitos.
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Raro: rash.
Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Raro: mialgia.
Doenças renais e urinárias
Raro: poliúria.
Perturbações gerais e alterações do local de administração
Pouco frequentes: edema periférico
Raro: astenia, fatiga
- De relatos espontâneos em experiência pós-marketing, foram relatadas muito raramente as seguintes reações adversas (<1/10000): hipertrofia gengival, aumentos reversíveis de transaminases no sangue, hipotensão, frequência urinária e dor no peito.
- Algumas dihidropiridinas podem levar a dor pré-cordial localizada ou angina de peito. Muito raramente, doentes com angina de peito pré-existente podem ter um aumento da frequência, duração ou gravidade das crises anginosas. Podem ocorrer casos isolados de enfarte do miocárdio.
- A lercanidipina não parece estar relacionada com qualquer efeito adverso a nível da glicémia ou dos níveis séricos lipídicos.
Contraindicações
- Hipersensibilidade às substâncias activas (enalapril ou cloridrato de lercanidipina), a qualquer inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ECA), a qualquer dihidropiridina bloqueadora de cálcio ou a qualquer um dos componentes do medicamento.
- 2º e 3º trimestre da gravidez
- Obstrução do fluxo ventricular esquerdo, incluindo estenose aórtica.
- Insuficiência cardíaca congestiva não tratada.
- Angina de peito instável.
- No período de 1 mês após um enfarte do miocárdio.
- Insuficiência renal grave (clearance da creatinina < 30 ml/min), incluindo doentes afazer hemodiálise).
- Insuficiência hepática.
- Co-administração com: Inibidores fortes do CYP3A4, Ciclosporina e Sumo de toranja.
- Antecedentes de angioedema causado por terapêutica anterior com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA).
- Angioedema hereditário ou idiopático.
Advertências e Precauções
Hipotensão sintomática
- Devem tomar-se precauções especiais com o enalapril em casos de:
. hipotensão grave com pressão arterial sistólica inferior a 90 mmHg
. insuficiência cardíaca descompensada
- A hipotensão sintomática é raramente observada em doentes hipertensos sem complicações
Em doentes hipertensos a fazer enalapril, a hipotensão é mais frequentemente observada caso o doente esteja em depleção de volume i.e. com terapêutica diurética, restrição de sal, diálise ou vómitos. Em doentes com insuficiência cardíaca, com ou sem insuficiência renal associada, foi observada hipotensão sintomática. Esta situação tem uma maior probabilidade de ocorrência em doentes num grau mais grave de insuficiência cardíaca, como reflexo de doses elevadas de diuréticos da ansa, hiponatrémia ou disfunção renal. Nestes doentes, a terapêutica deve ser iniciada sob supervisão médica e os doentes devem ser seguidos de perto sempre que a dose de enalapril e/ou diurético é ajustada. Estas considerações podem ser aplicadas em doentes com isquémia cardíaca ou doença cerebrovascular nos quais uma descida acentuada na pressão arterial pode resultar num enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral.
- Caso ocorra hipotensão, o doente deve ser colocado em posição supina e, se necessário,deve ser-lhe administrado uma perfusão intravenosa de soro fisiológico
Uma resposta hipotensora transitória não é contra-indicação para doses mais elevadas, que podem ser administradas normalmente, sem dificuldade, após a pressão arterial tiver aumentado após expansão de volume.
- Em alguns doentes com insuficiência cardíaca que tenham pressão arterial normal ou baixa, pode ocorrer um abaixamento adicional da pressão arterial sistémica com o enalapril
Este efeito pode ser antecipado e normalmente não é razão para descontinuar o tratamento. Se a hipotensão se tornar sintomática pode ser necessário reduzir a dose e/ou fazer a descontinuação do diurético e/ou enalapril.
Doença do nódulo sinusal
- É necessária precaução na administração de lercanidipina em caso de doença do nódulo sinusal (se não estiver colocado um pacemaker).
Insuficiência ventricular esquerda e doença isquémica cardíaca
- Apesar de estudos hemodinâmicos controlados não tenham mostrado insuficiênciaventricular, deve ser tomada precaução durante o tratamento de doentes com insuficiência ventricular esquerda com os bloqueadores dos canais de cálcio. Foi sugerido que doentes com doença cardíaca isquémica mostraram um elevado risco cardiovascular quando sob tratamento com algumas dihidropiridinas de curta duração. Apesar da lercanidipina ser de longa duração, é necessário precaução nestes doentes.
- Em situações raras, algumas dihidropiridinas podem causar dor pré-cordial ou angina depeito.
Muito raramente, com angina de peito pré-existente podem ter um aumento da frequência, duração ou gravidade dos ataques. Foram observados casos isolados de enfarte do miocárdio.
Utilização na insuficiência renal
- É necessária precaução com o enalapril no início do tratamento de doentes cominsuficiência renal leve a moderada
Nestes casos, nos doentes em tratamento com enalapril e por rotina médica, faz-se a monitorização dos níveis de potássio e creatinina. Foram relatados casos de insuficiência renal associada ao tratamento com enalapril, em particular em doentes com insuficiência cardíaca grave ou com doença renal, incluindo estenose da artéria renal.A insuficiência renal derivada do tratamento com enalapril pode ser reversível se odiagnóstico for feito precocemente e aplicado o tratamento adequado.
- Em alguns hipertensos sem doença renal pré-existente, a associação de enalapril com umdiurético pode levar a um aumento da urémia e creatinina
Nestes casos, pode ser necessário uma redução da dose do enalapril e/ou descontinução do diurético. Torna-se necessário o despiste de estenose da artéria renal.
Hipertensão renovascular
- Os doentes com estenose renal bilateral ou estenose da artéria de um único rim funcional estão particularmente sob o risco de desenvolvimento de hipotensão ou insuficiência renal se estiverem sob terapêutica de inibidores da ECA.
Nestes doentes, o tratamento deve ser iniciado sob supervisão médica com doses baixas e titulação cuidadosa. A função renal deve ser determinada no início e monitorizada durante o tratamento.
Transplante renal
- Não existe qualquer experiência na utilização da lercanidipina ou enalapril em doentesque tenham sido sujeitos a transplante renal.
No entanto não é recomendado o tratamento com esta associação medicamentosa nestes doentes.
Insuficiência hepática
- O efeito anti-hipertensor da lercanidipina pode ser potenciado em doentes com insuficiência hepática.
- Muito raramente, em doentes a fazer tratamento com inibidores da ECA foi observado um sindroma que tem início com icterícia colestática e progride para necrose hepática fulminante (muitas vezes fatal).
O mecanismo deste sindroma não está devidamente explicado. Doentes que desenvolvem icterícia ou uma elevação acentuada das enzimas hepáticas com inibidores da ECA devem parar o tratamento com inibidores da ECA e deve ser-lhes administrado o tratamento adequado.
Neutropénia/agranulocitose
- Em doentes com tratamento por inibidores da ECA foram relatados casos de neutropénia/agranulocitose e anemia. A neutropénia é rara em doentes com função renal normal e sem factores de risco particulares. O enalapril deve ser utilizado com devida precaução em doentes com doença vascular de colagéneo, nos doentes sob tratamento com imunossupressores, alopurinol, procainamida ou se qualquer destes factores estiver presente, especialmente em insuficiência renal pré-existente. Ocorreram algumas infecções graves nestes doentes e nalguns casos não houve resposta a tratamento intensivo com antibiótico. Se o enalapril for utilizado nestes doentes, deve ser feita uma monitorização regular de leucócitos e os doentes devem relatar qualquer sinal de infecção ao médico.
Hipersensibilidade/edema angioneurótico
- O edema angioneurótico com envolvimento da face, extremidades, lábios, língua, glotee/ou laringe foi reportada em doentes tratados com inibidores da ECA, incluindo enalapril
Pode ocorrer a qualquer momento do tratamento. Nestes casos, o tratamento com enalapril deve ser imediatamente interrompido.
- O doente deve ser cuidadosamente monitorizado de forma a assegurar que os sintomasestão totalmente resolvidos antes da saída do hospital
Nos casos em que o edema estiver circunscrito à face e lábios, os sintomas normalmente desaparecem sem tratamento. No entanto, os Anti-histamínicos foram úteis no alívio dos sintomas.
- O edema angioneurótico com envolvimento da laringe pode ser fatal.
Quando a língua,glote ou laringe estão afectados e podem causar obstrução respiratória, deves ser instituído tratamento adequado sem demora (i.e administração sub-cutânea de adrenalina (diluição 1: 1000) e/ou medidas para assegurar ventilação).
- Foi relatada uma incidência superior de casos de angiodema em doentes tratados cominibidores da ECA em doentes de raça negra comparados com os de raça não negra
Doentes com antecedentes de angioedema não despoletado por um inibidor ECA podem estar sujeitos a um risco mais elevado de desenvolverem angioedema se lhes for administrado um inibidor ECA.
Reacções anafilácticas durante a dessensibilização com venenos de insectos
- Ocorreram raramente reacções anafilácticas quase fatais durante a terapia de dessensibilização contra venenos de insectos e uso concomitante de inibidores da ECA.
Estas reacções podem ser evitadas pela descontinuação de inibidores da ECA antes do início da dessensibilização.
Reacções anafilácticas durante a aferese de LDL
- Ocorreram raramente reacções anafilácticas quase fatais durante uma aferese lipopoteica de baixa densidade (LDL) com dextranosulfato e uso simultâneo de inibidores da ECA. Estas reacções podem ser evitadas pela interrupção temporária de administração de inibidores antes de cada aferese.
Diabéticos
- Em doentes diabéticos, tratados com antidiabéticos orais ou insulina, deve ser feito umcontrolo da glicémia no primeiro mês de tratamento com inibidores da ECA.
Tosse
- O aparecimento de tosse foi associado ao tratamento com inibidores da ECA.
Usualmente a tosse é não produtiva, persistente e subsiste após interrupção do tratamento. A tosse induzida por inibidores da ECA deve ser considerada no diagnóstico diferencial da tosse.
Cirurgia/anestesia
- Em doentes submetidos a cirurgia ou anestesia com agentes que reduzem a pressãoarterial, o enalapril inibe a formação da angiotensina II, que normalmente ocorreria devida a uma secreção compensatória de renina.
Se a hipotensão for desenvolvida como resultado deste mecanismo, pode ser corrigida através de expansão de volume.
Hipercaliémia
- Foi observado um aumento do potássio sérico em alguns doentes a fazer inibidores da ECA incluindo enalapril.
Os factores de risco para hipercaliémia são: insuficiência renal, diabetes mellitus, tratamento concomitante com diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou potássio contendo substitutos de sal como também o tratamento concomitante com outros medicamentos que podem levar a um aumento dos valores de potássio séricos (i.e. heparina). Se estiver indicada qualquer terapêutica concomitante com qualquer substância acima mencionada, os níveis de potássio sérico devem ser monitorizados.
Indutores de CYP3A4
- Os indutores de CYP3A4 como os anti-convulsivantes (i.e. fenitoína, carbamazepina) erimfampicina podem reduzir os níveis séricos da lercanidipina pelo que a eficácia do medicamento pode ser mais baixa que a esperada.
Outra medicação não recomendada
- Este medicamento não é usualmente recomendado em associação com o lítio, diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio e estramustina.
Diferenças étnicas
- Como acontece com outros inibidores da ECA, o enalapril é menos eficaz na redução da pressão arterial em doentes de raça negra comparativamente com os de raça não negra, possivelmente porque os níveis plasmáticos de renina são normalmente mais baixos na população de raça negra hipertensa.
Uso pediátrico
- A segurança e eficácia desta associação não foram demonstradas em estudos controlados em crianças.
Álcool
- O álcool deve ser evitado pois pode potenciar o efeito de antihipertensores vasodilatadores.
Gravidez
Enalapril
A utilização de inibidores da ECA (enalapril) não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez.
A utilização de inibidores da ECA (enalapril) está CONTRAINDICADA durante o 2º e 3º trimestre da gravidez.
A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após exposição aos inibidores da ECA durante o primeiro trimestre da gravidez não foi conclusiva; no entanto, um pequeno aumento no risco não pode ser excluído. A não ser que a terapêutica continuada com inibidores da ECA seja considerada essencial, as doentes que planeiam engravidar devem alterar a sua terapêutica anti-hipertensora que tenham um perfil de segurança bem estabelecido para ser utilizada na gravidez. Quando a gravidez for diagnosticada, deve ser parado imediatamente o tratamento com inibidores da ECA e, se apropriado, deve ser iniciada uma terapêutica alternativa.
Uma exposição prolongada aos inibidores da ECA durante o segundo e terceiro trimestres induz fetotoxicidade humana (função renal diminuída, oligohidrâmnios, atraso da ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliémia).
No caso de ter havido exposição aos inibidores da ECA a partir do segundo trimestre de gravidez, recomendam-se exames de ultra-sonografia à função renal e ao crânio.
Os recém-nascidos cujas mães tenham tomado inibidores da ECA devem ser cuidadosamente observados relativamente a hipotensão.
O enalapril, que passa a placenta, foi removido da circulação do recém-nascido por diálise peritoneal em quantidades clinicamente significativas. Teoricamente, pode ser removido por transfusão de permuta.
Lercanidipina
Estudos em animais com lercanidipina não demonstraram efeitos teratogénicos, mas estes foram observados com outros compostos dihidropiridinicos.
Não estão disponíveis estudos de exposição durante a gravidez com a lercanidipina, pelo que a sua utilização durante a gravidez ou em mulheres que planeiam engravidar não é recomendada.
Lercanidipina e enalapril em associação
Consequentemente, o uso da associação não é recomendado durante o primeiro trimestre da gravidez e está CONTRAINDICADO a partir do segundo trimestre.
Aleitamento
O enalapril e o enaprilato são excretados no leite materno.
A excreção de lercanidipina no leite materno é desconhecida. Consequentemente, não é recomendada a utilização da associação medicamentosa durante o aleitamento.
Fertilidade
Foram relatados alguns casos de alterações bioquímicas reversíveis na cabeça dos espermatozóides em doentes tratados com bloqueadores de cálcio.
Em casos de insucesso repetido de fertilizações in vitro e nenhuma outra explicação é encontrada, deve ser considerada como causa a utilização de bloquedores dos canais de cálcio.
Sobredosagem deste medicamento
Sintomas
Os sintomas mais prováveis de sobredosagem com a associação medicamentosa são hipotensão, bradicárdia, taquicardia reflexa, choque, estupor, distúrbios electrolíticos e insuficiência renal.
Tratamento
O tratamento consiste na eliminação do veneno e re-estabelecimento de condições cardiovasculares estáveis. Após ingestão oral está indicado proceder-se a uma lavagem gástrica possivelmente combinada com irrigação intestinal.
Sobredosagem com enalapril
Existe pouca informação de sobredosagem em adultos.
Sintomas: Os sintomas mais relevantes de sobredosagem relatados são hipotensão acentuada (emalguns casos o início é de 6 horas após ingestão dos comprimidos), concomitantemente com bloqueamento do sistema renina-angiotensina e estupor. Os sintomas associados à sobredosagem dos inibidores da ECA podem incluir: choque circulatório, distúrbios electrolíticos, insuficiência renal, hiperventilação, taquicardia,palpitações, bradicárdia, tonturas, ansiedade e tosse. Foram relatados níveis de enaprilato no soro cerca de 100 a 200 vezes superiores após ingestão de doses terapêuticas de 300 a 440 mg de enalapril respectivamente.
Tratamento da sobredosagem com enalapril
O tratamento recomendado na sobredosagem é de infusão intravenosa de solução salina. Se a hipotensão ocorrer o doente deverá ser colocado na posição de choque. Se disponível, deve ser feito o tratamento com infusão de angiotensina II e/ou catecolaminas. Se os comprimidos forem consumidos recentemente, devem ser tomadas medidas para eliminar o maleato de enalapril (ex: vómito, lavagem gástrica, administração de adsorventes ou sulfato de sódio). O enaprilato pode ser removido da circulação através da hemodiálise. Está indicada a terapêutica com pacemakers em casos de bradicárdia resistente à terapêutica. Sinais vitais, electrólitos séricos e creatinina devem ser continuamente monitorizados.
Sobredosagem com lercanidipina
Sintomas: Como com outras dihidropiridinas, pode esperar-se que a sobredosagem conduza a vasodilatação periférica excessiva com hipotensão marcada e taquicardia reflexa.
Em experiências pós-comercialização foram relatados 3 casos de sobredosagem (foram ingeridos 150 mg, 280 mg e 800 mg de lercanidipina numa tentativa de suicídio). O primeiro doente desenvolveu sonolência, o segundo doente desenvolveu choque cardiogénico com isquémia cardíaca grave e insuficiência renal moderada. O terceiro doente apresentou vómito e hipotensão. Todos os doentes recuperaram sem sequelas.
Tratamento da sobredosagem com lercanidipina
Nos casos acima mencionados, o tratamento consistiu respectivamente em: lavagem gástrica, catecolaminas em dose elevadas, furosemida, digitálicos e expansores de plasma parentéricos; carvão activado, laxativos e dopamina intravenosa.
No caso de hipotensão grave, bradicárdia e inconsciência, o suporte cardiovascular pode ser útil, com atropina intravenosa para combate a bradicárdia.Tendo em consideração a acção farmacológica prolongada da lercanidipina, o estado cardiovascular dos doentes que tomaram uma sobredose deve ser monitorizado pelo menos 24 horas. Não existe informação sobre o valor da diálise. Uma vez que o fármaco é altamente lipofílico, é pouco provável que os níveis plasmáticos sejam indicativos da duração da fase de risco. A diálise pode não ser eficaz.
PAROXETINA
Comprimido revestido por película
A paroxetina é um inibidor potente e selectivo da recaptação da 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina), e considera-se que a sua acção antidepressiva e eficácia no tratamento da POC, Perturbação de Ansiedade Social/Fobia social, Perturbação de Ansiedade Generalizada, Perturbação Pós Stress Traumático e da Perturbação de Pânico, está relacionada com a inibição específica da recaptação da 5-HT nos neurónios cerebrais.
Quimicamente, a paroxetina não está relacionada com os antidepressivos tricíclicos, tetracíclicos ou com outros antidepressivos disponíveis. A paroxetina possui fraca afinidade para os receptores colinérgicos muscarínicos e estudos animais indicaram apenas fracas propriedades anticolinérgicas. De acordo com esta acção selectiva, estudos in vitro indicaram que, contrariamente aos antidepressivos tricíclicos, a paroxetina possui pouca afinidade para os receptores alfa1, alfa2 e betaadrenérgicos, para os receptores da dopamina (D2), para os receptores tipo 5-HT1, 5-HT2 e receptores da histamina (H1). Esta falta de interacção com os receptores póssinápticos in vitro é substanciada por estudos in vivo que demonstram a ausência de propriedades depressivas do SNC e hipotensoras.
Efeitos farmacodinâmicos
A paroxetina não diminui a função psicomotora nem potencia os efeitos depressivos do etanol.
Tal como acontece com outros inibidores selectivos da recaptação da 5-HT, a paroxetina causa sintomas resultantes da excessiva estimulação dos receptores da 5-HT, quando administrada a animais, aos quais foram previamente administrados inibidores da monoaminoxidase (IMAO) ou triptofano.
Estudos sobre o comportamento e sobre o EEG revelam que a paroxetina é ligeiramente activante em doses geralmente acima das necessárias para inibir a recaptação da 5-HT. As propriedades activantes não são do “tipo anfetamina”.
Estudos animais revelam que a paroxetina é bem tolerada pelo sistema cardiovascular. A paroxetina não provoca alterações clinicamente significativas na pressão arterial, na frequência cardíaca e no ECG após administração a indivíduos saudáveis.
Estudos indicam que, contrariamente aos antidepressivos que inibem a recaptação da noradrenalina, a paroxetina possui uma apetência muito menor para inibir os efeitos anti-hipertensores da guanetidina.
No tratamento de perturbações depressivas, a paroxetina demonstrou eficácia comparável a outros antidepressivos padrão. Existem algumas evidências que a paroxetina poderá ter valor terapêutico em doentes que não tenham respondido à terapêutica convencional.
A administração de paroxetina pela manhã não tem qualquer efeito prejudicial sobre a qualidade ou duração do sono. Para além disso, é provável que os doentes sintam uma melhoria do sono à medida que vão respondendo ao tratamento com paroxetina.
Dose resposta
Nos estudos de dose fixa, observou-se uma curva de resposta plana, o que sugere que não existe vantagem em termos de eficácia na utilização de doses acima das recomendadas. No entanto, existem alguns dados clínicos que sugerem que o aumento da dose pode ser benéfico para alguns doentes.
Eficácia a longo prazo
A eficácia a longo prazo da paroxetina no tratamento da depressão foi demonstrada num estudo de manutenção durante 52 semanas e desenhado para a prevenção da recidiva: 12% dos doentes tratados com paroxetina (20-40 mg/dia) tiveram recidiva contra 28% dos doentes tratados com placebo.
A eficácia a longo prazo da paroxetina no tratamento da perturbação obsessivo-compulsiva foi estudada em três estudos de manutenção durante 24 semanas e desenhados para a prevenção da recidiva. Num dos três estudos foi atingida diferença significativa na proporção de recidivas entre o grupo de doentes tratados com paroxetina (38%) e o grupo placebo (59%).
A eficácia a longo prazo da paroxetina no tratamento da perturbação de pânico foi demonstrada num estudo de manutenção durante 24 semanas e desenhado para a prevenção da recidiva: 5% dos doentes tratados com paroxetina (10-40 mg/dia) tiveram recidiva contra 30% de doentes tratados com placebo. Estes dados foram confirmados por um estudo de manutenção durante 36 semanas.
A eficácia a longo prazo da paroxetina no tratamento da perturbação de ansiedade social, perturbação de ansiedade generalizada e perturbação pós stress traumático não foi suficientemente demonstrada.
Paroxetina está indicada no tratamento de:
- episódio depressivo major
- perturbação obsessivo-compulsiva
- perturbação de pânico com e sem agorafobia
- perturbações de ansiedade social/fobia social
- perturbação de ansiedade generalizada
- perturbação pós-stress traumático.
Episódio depressivo major
A dose diária recomendada é de 20 mg.
Geralmente, a melhoria nos doentes inicia-se após uma semana mas poderá apenas tornar-se evidente a partir da segunda semana de tratamento.
- Tal como com todos os fármacos antidepressivos, a dose deverá ser revista e ajustada, caso seja necessário, 3 a 4 semanas após início da terapêutica, e posteriormente, consoante seja considerado clinicamente conveniente. Em alguns doentes com resposta insuficiente a uma dose de 20 mg, a dose poderá ser aumentada gradualmente em 10 mg/dia até ao máximo de 50 mg/dia, de acordo com a resposta obtida.
- Os doentes com depressão deverão ser tratados durante um período de tempo suficiente, de pelo menos 6 meses, para assegurar o desaparecimento completo da sintomatologia.
Perturbação obsessivo-compulsiva
A dose diária recomendada é de 40 mg.
- Os doentes deverão iniciar a terapêutica com uma dose de 20 mg/dia, que poderá ser aumentada gradualmente em 10 mg até à dose recomendada. No caso de se verificar uma resposta insuficiente após algumas semanas de tratamento com a dose recomendada, alguns doentes poderão beneficiar do aumento gradual da dose até ao máximo de 60 mg/dia.
- Os doentes com perturbação obsessivo-compulsiva deverão ser tratados durante um período de tempo suficiente para assegurar o desaparecimento completo da sintomatologia. Este período poderá ser de vários meses ou ainda mais prolongado.
Perturbação de pânico
A dose diária recomendada é de 40 mg.
- Os doentes deverão iniciar a terapêutica com uma dose de 10 mg/dia, aumentando-a gradualmente em 10 mg, de acordo com a resposta do doente até à dose recomendada. Recomenda-se uma dose inicial baixa, para minimizar a possibilidade de piorar a sintomatologia de pânico, o que acontece normalmente na fase inicial do tratamento desta perturbação. No caso de se verificar uma resposta insuficiente após algumas semanas de tratamento com a dose recomendada, alguns doentes poderão beneficiar do aumento gradual da dose até ao máximo de 60 mg/dia.
- Os doentes com perturbação de pânico deverão ser tratados durante um período de tempo suficiente para assegurar o desaparecimento completo da sintomatologia. Este período poderá ser de vários meses ou ainda mais prolongado.
Perturbação de ansiedade social/fobia social
A dose diária recomendada é de 20 mg.
- No caso de se verificar uma resposta insuficiente após algumas semanas de tratamento com a dose recomendada, alguns doentes poderão beneficiar do aumento gradual da dose em 10 mg até ao máximo de 50 mg/dia. A utilização a longo prazo deverá ser regularmente avaliada.
Perturbação de ansiedade generalizada
A dose diária recomendada é de 20 mg.
- No caso de se verificar uma resposta insuficiente após algumas semanas de tratamento com a dose recomendada, alguns doentes poderão beneficiar do aumento gradual da dose em 10 mg até ao máximo de 50 mg/dia. A utilização a longo prazo deverá ser regularmente avaliada.
Perturbação pós stress traumático
A dose diária recomendada é de 20 mg.
- No caso de se verificar uma resposta insuficiente após algumas semanas de tratamento com a dose recomendada, alguns doentes poderão beneficiar do aumento gradual da dose em 10 mg até ao máximo de 50 mg/dia. A utilização a longo prazo deverá ser regularmente avaliada.
Precaução com a interrupção do tratamento
Reacções de privação observadas durante a descontinuação do tratamento com ISRSA descontinuação abrupta do tratamento deve ser evitada. Quando o tratamento com paroxetina for descontinuado a dose deve ser gradualmente diminuída durante um período de pelo menos uma a duas semanas, de forma a reduzir o risco de reacções de privação.
O esquema terapêutico utilizado em ensaios clínicos envolveu uma redução da dose diária em 10 mg em intervalos semanais. Se no decurso de uma diminuição da dose ou da descontinuação do tratamento ocorrerem sintomas intoleráveis deverá ser avaliada a necessidade de retomar a dose anteriormente prescrita. Subsequentemente, o médico poderá continuar com a redução da dose mas de forma mais gradual.
Idosos
Verifica-se um aumento da concentração plasmática de paroxetina nos idosos, mas o intervalo de concentrações sobrepõe-se ao observado nos indivíduos mais jovens.
A dose inicial deverá ser igual à dose inicial para os adultos.
O aumento da dose poderá ser útil em alguns doentes, mas a dose máxima não deverá exceder os 40 mg/dia.
Crianças e adolescentes (7-17 anos)
Os ensaios clínicos controlados revelaram que a paroxetina está associada a um risco aumentado de comportamento suicida e hostilidade, pelo que a paroxetina não deverá ser utilizada no tratamento de crianças e adolescentes. A eficácia não foi adequadamente demonstrada nestes ensaios.
Crianças com idade inferior a 7 anos
A utilização de paroxetina não foi estudada em crianças com idade inferior a 7 anos. Asegurança e eficácia não foram estabelecidas neste grupo etário, pelo que a paroxetina não deverá ser utilizada.
Insuficiência renal/hepática
Verifica-se um aumento da concentração plasmática de paroxetina em doentes com insuficiência renal grave (clearance da creatinina < 30 ml/min) ou com insuficiência hepática. Deste modo, deve manter-se a dose no limite inferior do intervalo de doses recomendado.
Administração: Via oral
- O comprimido de Paroxetina deve ser administrada uma vez ao dia, de manhã, com os alimentos.
- O comprimido deverá ser deglutido inteiro de preferência.
Fármacos serotoninérgicos
Tal como com outros ISRS, a administração concomitante com fármacos serotoninérgicos (incluindo IMAOs, L-triptofano, triptanos, tramadol, linezolida, ISRS, lítio e preparações de Erva de São João - Hypericum perfuratum) pode levar à incidência de efeitos associados à 5-hidroxitriptamina. Quando estes fármacos são utilizados em combinação com paroxetina deverão ser tomadas precauções, sendo requerida uma monitorização clínica rigorosa.
IMAOs
A utilização concomitante de paroxetina e IMAOs está contra-indicada devido ao risco de síndrome serotoninérgica.
Fármacos indutores ou inibidores enzimáticos
O metabolismo e farmacocinética da paroxetina podem ser afectados pela indução ou inibição de enzimas metabolizantes de fármacos. Nos casos em que a paroxetina seja administrada concomitantemente com um inibidor conhecido das enzimas metabolizantes de fármacos, deve considerar-se a utilização de doses no limite inferior do intervalo de doses recomendado. Quando a paroxetina for administrada concomitantemente com indutores conhecidos das enzimas metabolizantes de fármacos (ex.: carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fenitoína) não é considerado necessário ajuste inicial de dose. Qualquer ajuste de dose subsequente deve ser orientado pelo efeito clínico (tolerância e eficácia).
Prociclidina
A administração diária de paroxetina aumenta significativamente os níveis plasmáticos da prociclidina. Caso se observem efeitos anticolinérgicos, a dose de prociclidina deverá ser reduzida.
Pimozida
Um estudo com uma dose única baixa de pimozida (2 mg) mostrou o aumento de 2,5 vezes em média dos níveis de pimozida após administração concomitante de 60 mg de paroxetina. Este facto pode ser explicado pelas conhecidas propriedades inibitórias da paroxetina sobre o CYP2D6. Devido à estreita margem terapêutica da pimozida e à sua conhecida capacidade para o prolongamento do intervalo QT, a administração concomitante de pimozida e paroxetina está contra-indicada.
Fosamprenavir/ritonavir
A administração concomitante de fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg duas vezes por dia com 20 mg por dia de paroxetina em voluntários saudáveis durante 10 dias, diminuiu significativamente os níveis plasmáticos de paroxetina em aproximadamente 55%. Os níveis plasmáticos de fosamprenavir/ritonavir durante a administração concomitante de paroxetina foram semelhantes aos valores de referência de outros estudos, indicando que a paroxetina não teve efeito significativo no metabolismo de fosamprenavir/ritonavir. Não existem dados disponíveis sobre os efeitos da administração concomitante a longo prazo de paroxetina e fosamprenavir/ritonavir excedendo 10 dias.
Fármacos metabolizados pelo CYP2D6
Tal como com outros antidepressivos, incluindo outros ISRS, a paroxetina inibe a enzima CYP2D6 do citocromo P450 hepático. A inibição da CYP2D6 pode provocar o aumento das concentrações plasmáticas de fármacos metabolizados por esta enzima administrados concomitantemente. Estes incluem alguns antidepressivos tricíclicos (por exemplo: clomipramina, nortriptilina e desipramina), neurolépticos do grupo da fenotiazina (por exemplo: perfenazina e tioridazina), risperidona, atomoxetina, alguns antiarrítmicos tipo 1c (por exemplo: propafenona e flecainida) e metoprolol. Não se recomenda a utilização de paroxetina em combinação com metoprolol quando usado na insuficiência cardíaca, devido à estreita margem terapêutica do metoprolol nesta indicação.
Álcool
Tal como com outros fármacos psicotrópicos, os doentes deverão evitar a ingestão de álcool enquanto tomarem paroxetina.
Anticoagulantes orais
Poderá ocorrer uma interacção farmacodinâmica entre a paroxetina e os anticoagulantes orais. A administração concomitante de paroxetina e anticoagulantes orais pode levar a um aumento da actividade anticoagulante e do risco de hemorragia. Assim, a paroxetina deverá ser utilizada com precaução em doentes em tratamento com anticoagulantes orais.
AINEs, ácido acetilsalicílico e outros agentes antiplaquetários
Poderá ocorrer uma interacção farmacodinâmica entre a paroxetina e os AINEs/ácido acetilsalicílico. A administração concomitante de paroxetina e AINEs/ácido acetilsalicílico pode levar a um aumento do risco de hemorragia. Recomenda-se precaução em doentes a tomar ISRS em associação com anticoagulantes orais, fármacos com efeito na função plaquetária ou que aumentem o risco de hemorragia (por exemplo, antipsicóticos atípicos como a clozapina, fenotiazinas, a maioria dos antidepressivos tricíclicos, ácido acetilsalicílico, anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), inibidores da COX-2) e também em doentes com história de alterações hemorrágicas, ou condições de predisposição para hemorragias.
Anticonvulsivantes
Carbamazepina, fenitoína, valproato de sódio. A administração concomitante não demonstrou qualquer efeito sobre o perfil farmacocinético/dinâmico em doentes epilépticos.
Alguns dos efeitos adversos seguidamente descritos poderão diminuir de intensidade e frequência com a continuação do tratamento e não conduzem geralmente à interrupção do tratamento.
Doenças do sangue e do sistema linfático
Pouco frequentes: hemorragia, predominantemente da pele e das membranas mucosas (na maioria equimoses).
Muito raros: trombocitopenia.
Doenças do sistema imunitário
Muito raros: reacções alérgicas (incluindo urticária e angioedema).
Doenças endócrinas
Muito raros: síndrome de secreção inadequada de hormona anti-diurética (SIHAD).
Doenças do metabolismo e da nutrição
Frequentes: diminuição do apetite.
Raros: hiponatremia.
A hiponatremia foi predominantemente notificada em doentes idosos e é por vezes devida à síndrome de secreção inadequada da hormona anti-diurética (SIHAD).
Perturbações do foro psiquiátrico
Frequentes: sonolência, insónia, agitação.
Pouco frequentes: confusão, alucinações.
Raros: reacções maníacas, ansiedade, despersonalização, ataques de pânico agitação psicomotora/acatísia. Estes sintomas poderão também dever-se à doença subjacente.
Frequência desconhecida: ideação suicida e comportamento suicida.
Foram notificados casos de ideação/comportamento suicida notificados durante o tratamento com paroxetina ou imediatamente após a sua descontinuação.
Doenças do sistema nervoso
Frequentes: tonturas, tremor.
Pouco frequentes: perturbações extra-piramidais.
Raros: convulsões.
Muito raros: síndrome serotoninérgico (os sintomas poderão incluir agitação, confusão, diaforese, alucinações, hiper-reflexia, mioclonia, arrepios, taquicardia e tremor).Os relatos de perturbações extra-piramidais incluindo distonia orofacial têm ocorrido, por vezes, em doentes com perturbações do movimento subjacentes ou em tratamento com neurolépticos.
Afecções oculares
Frequentes: visão turva.
Pouco frequentes: midríase.
Muito raros: glaucoma agudo.
Cardiopatias
Pouco frequentes: taquicardia sinusal.
Raros: bradicardia.
Vasculopatias
Pouco frequentes: aumento ou diminuição transitória da pressão arterial; hipotensão postural.
Foram relatados aumentos ou diminuições na pressão arterial após o tratamento com paroxetina, habitualmente em doentes com hipertensão ou ansiedade pré-existentes.
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Frequentes: bocejo.
Doenças gastrointestinais
Muito frequentes: náuseas.
Frequentes: obstipação, diarreia, secura de boca.
Muito raros: hemorragia gastrointestinal.
Afecções hepatobiliares
Raros: elevação das enzimas hepáticas.
Muito raros: efeitos hepáticos (hepatite, por vezes associada a icterícia e/ou insuficiência hepática).
Foi relatada elevação das enzimas hepáticas. Foram relatados muito raramente durante o período de pós-comercialização efeitos hepáticos (como hepatite, por vezes associada a icterícia e/ou insuficiência hepática). Se a elevação dos resultados dos testes da função hepática for prolongada, deverá ser considerada a descontinuação da paroxetina.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Frequentes: sudação.
Pouco frequentes: erupções cutâneas, prurido.
Muito raros: reacções de fotossensibilidade.
Doenças renais e urinárias
Pouco frequentes: retenção urinária; incontinência urinária.
Doenças dos órgãos genitais e da mama
Muito frequentes: disfunção sexual.
Raros: hiperprolactinemia/galactorreia.
Muito raros: priapismo.
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Raros: artralgia, mialgia.
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Frequentes: astenia, aumento de peso.
Muito raros: edema periférico.
Sintomas observados na descontinuação do tratamento paroxetina
A descontinuação da paroxetina (em particular quando é feita de forma abrupta) está frequentemente associada a sintomas de privação. Tonturas, distúrbios sensoriais (incluindo parestesias), distúrbios do sono (incluindo insónia e sonhos intensos), agitação ou ansiedade, náuseas e/ou vómitos, tremor e cefaleias são as reacções mais frequentemente notificadas. Na maioria dos doentes estes efeitos são ligeiros a moderados e são auto-limitados, no entanto em alguns doentes poderão ser graves e/ou prolongados. Por esse motivo é aconselhável que se efectue uma descontinuação gradual da dose quando o tratamento com paroxetina já não for necessário.
Efeitos adversos observados em ensaios clínicos em pediatria
Em ensaios clínicos de curta duração (até 10-12 semanas) realizados em crianças e adolescentes foram reportados os seguintes efeitos adversos em pelo menos 2% dos doentes, tendo ocorrido numa taxa pelo menos duas vezes superior àquela verificada com o placebo: aumento dos comportamentos suicidas (incluindo tentativas de suicídio e pensamentos suicidas), comportamentos de auto-agressão e aumento da hostilidade.
Os pensamentos suicidas e tentativas de suicídio foram observados principalmente em ensaios clínicos em adolescentes com perturbação depressiva major. O aumento da hostilidade ocorreu particularmente em crianças com perturbação obsessivo-compulsiva e especialmente em crianças com idade inferior a 12 anos. Os efeitos mais frequentemente observados no grupo tratado com paroxetina do que no grupo placebo foram: diminuição do apetite, tremor, sudação, hipercinésia, agitação, labilidade emocional (incluindo choro, oscilações de humor).
Em estudos que utilizaram um esquema de diminuição progressiva de dose, os sintomas relatados durante a fase de diminuição da dose ou após a descontinuação da paroxetina, em pelo menos 2% dos doentes numa taxa pelo menos duas vezes superior àquela verificada com o placebo foram: labilidade emocional (incluindo choro, oscilações de humor, auto-agressão, ideação suicida e tentativas de suicídio) nervosismo, tonturas, náuseas e dor abdominal.
muito frequentes (> 1/10)
frequentes (> 1/100, < 1/10)
pouco frequentes (> 1/1000, < 1/100)
raros (> 1/10000, <1/1000)
muito raros (< 1/10000), incluindo comunicações isoladas.
Contraindicações
- Hipersensibilidade à paroxetina ou a qualquer um dos excipientes.
- A paroxetina não deverá ser utilizada em associação com pimozida.
A paroxetina está contra-indicada em associação com inibidores da monoaminoxidase (IMAO).
Em situações excepcionais, a linezolida (um antibiótico que é um IMAO não selectivo reversível) pode ser administrada em associação à paroxetina se forem garantidas as condições para uma observação atenta dos sintomas da síndrome serotoninérgica e monitorização da pressão arterial.
O tratamento com paroxetina poderá ser iniciado 2 semanas após suspensão do tratamento com IMAO irreversível, ou pelo menos 24 horas após suspensão do tratamento com IMAO reversível (p. ex.: moclobemida).Pelo menos uma semana deverá decorrer entre a descontinuação da paroxetina e o início da terapêutica com qualquer IMAO.
A paroxetina não deve ser utilizada em associação à tioridazina visto que, tal como com outros fármacos que inibem a enzima hepática CYP450 2D6, a paroxetina pode aumentar os níveis plasmáticos da tioridazina.
A administração de tioridazina por si só pode provocar um aumento do intervalo QTc, com arritmia ventricular grave associada tal como torsades de pointes e morte súbita.
Advertências e precauções
- O tratamento com paroxetina deverá ser iniciado com precaução, 2 semanas após a suspensão do tratamento com IMAO irreversível ou 24 horas após a suspensão do tratamento com IMAO reversível.
- A dose de paroxetina deverá ser aumentada gradualmente até se obter a resposta óptima.
Utilização em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos
A paroxetina não deverá ser utilizada no tratamento de crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos. Foram observados com maior frequência comportamentos relacionados com o suicídio (tentativa de suicídio e ideação suicida) e hostilidade (predominantemente agressão, comportamento de oposição e cólera) em ensaios clínicos com crianças e adolescentes que se encontravam a tomar antidepressivos, em comparação com os que estavam a tomar placebo. Se, não obstante, com base na necessidade clínica, a decisão de tratamento for tomada, o doente dever ser rigorosamente monitorizado em relação ao aparecimento de sintomas suicidas. Não estão disponíveis dados de segurança a longo prazo em crianças e adolescentes no que se refere ao crescimento, à maturação e ao desenvolvimento cognitivo e comportamental.
Suicídio/ideação suicida/agravamento da situação clínica
A depressão está associada ao aumento do risco de ideação suicida, auto-agressividade e suicídio (pensamentos/comportamentos relacionados com o suicídio). O risco prevalece até que ocorra remissão significativa dos sintomas. Como durante as primeiras semanas ou mais de tratamento pode não se verificar qualquer melhoria, os doentes deverão ter uma vigilância mais rigorosa até que essa melhoria ocorra. De acordo com a prática clínica, em geral o risco de suicídio pode aumentar nas fases iniciais da recuperação.
Outros distúrbios psiquiátricos para os quais a paroxetina é prescrita podem estar associados ao aumento do risco de ideação/comportamentos relacionados com o suicídio. Adicionalmente estas situações podem ser co-mórbidas com os distúrbios depressivos major. Consequentemente, no tratamento de doentes com outros distúrbios psiquiátricos deverão ser tomadas as mesmas precauções que aquando da terapêutica de doentes com distúrbios depressivos major.
Os doentes com história de pensamentos/comportamentos relacionados com o suicídio, que apresentem um grau significativo destes sintomas antes do início do tratamento, apresentam também um maior risco de ideação suicida ou de tentativa de suicídio, devendo por este motivo ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento. Uma meta-análise de estudos clínicos controlados com placebo em adultos com distúrbios psiquiátricos demonstrou um aumento do risco de comportamentos relacionados com o suicídio em doentes com menos de 25 anos a tomar antidepressivos comparativamente aos doentes a tomar placebo. A terapêutica medicamentosa deverá ser acompanhada de uma monitorização rigorosa em particular nos doentes de maior risco especialmente na fase inicial do tratamento ou na sequência de alterações posológicas.
Os doentes e os prestadores de cuidados de saúde devem ser alertados para a necessidade de monitorização relativamente a qualquer agravamento da sua situação clínica, pensamentos/comportamentos relacionados com o suicídio e para procurar assistência médica imediatamente caso estes ocorram.
Acatisia/Agitação psicomotora
A administração de paroxetina tem sido associada ao desenvolvimento de acatisia,caracterizada por agitação subjectivamente desconfortável e perturbadora, e necessidade de movimento frequentemente acompanhada por incapacidade do doente se sentar ou permanecer em repouso. Esta situação é mais frequente nas primeiras semanas de tratamento. Nos doentes que desenvolvem estes sintomas o aumento da dose pode ser prejudicial.
Síndrome serotoninérgica/síndrome maligna dos neurolépticos
Em casos raros, o desenvolvimento de uma síndrome serotoninérgica ou síndrome maligna dos neurolépticos poderá ocorrer em associação ao tratamento com paroxetina, particularmente quando utilizada em combinação com outros fármacos serotoninérgicos e/ou neurolépticos. Como estas síndromes poderão originar situação de risco de vida, o tratamento com paroxetina deverá ser interrompido se ocorrerem tais eventos (caracterizados por conjuntos de sintomas tais como hipertermia, rigidez, mioclonia, instabilidade autonómica com possível flutuação rápida dos sinais vitais, alterações dos estados mentais incluindo confusão, irritabilidade, agitação extrema que poderá progredir para delírio e coma) e deverá ser iniciado o tratamento sintomático de suporte padrão. Devido ao risco de síndrome serotoninérgica a paroxetina não deverá ser utilizada em combinação com percursores da serotonina (tais como L-triptofano, oxitriptano).
Mania
Tal como todos os antidepressivos, a paroxetina deverá ser cuidadosamente utilizada em doentes com história de mania. A paroxetina deverá ser descontinuada em qualquer doente que entre em fase de mania.
Insuficiência renal/hepática
Recomenda-se precaução em doentes com insuficiência renal grave ou com insuficiência hepática.
Diabetes
Nos doentes diabéticos, o tratamento com inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRS) pode alterar o controlo glicémico. Pode ser necessário ajustar a dose de insulina e/ou anti-diabéticos orais.
Epilepsia
Tal como outros antidepressivos, a paroxetina deverá ser utilizada com precaução emdoentes com epilepsia.
Convulsões
A incidência global de convulsões é inferior a 0,1%, em doentes tratados com paroxetina. O fármaco deverá ser imediatamente descontinuado em qualquer doente que desenvolva convulsões.
Electrochoque terapêutico (ECT)
Existe pouca experiência clínica relativamente à administração concomitante de paroxetina com ECT.
Glaucoma
Tal como outros ISRS, a paroxetina pode raramente causar midríase e deve ser utilizada com precaução em doentes com glaucoma de ângulo fechado ou história de glaucoma.
Patologia cardíaca
Devem ser tomadas as precauções habituais nos doentes cardíacos.
Hiponatremia
Foi relatada raramente, hiponatremia, predominantemente nos idosos. Deverão ser tomadas precauções em doentes em risco de hiponatremia, ex.: com terapêutica associada ou cirrose. A hiponatremia reverte geralmente com a descontinuação da paroxetina.
Hemorragia
Foram notificados casos de hemorragia da pele, como equimoses e púrpura associados à utilização de ISRS. Foram notificadas outras alterações hemorrágicas, ex.: hemorragia gastrointestinal. Os doentes idosos poderão correr um risco acrescido. Recomenda-se precaução na administração concomitante com anticoagulantes orais,fármacos com efeito na função plaquetária ou outros fármacos que possam aumentar o risco de hemorragia (ex.: antipsicóticos atípicos como a clozapina, fenotiazinas, a maioria dos antidepressivos tricíclicos, ácido acetilsalicílico, anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), inibidores da COX-2) e também em doentes com história de alterações hemorrágicas, ou condições de predisposição para hemorragias.
Reacções de privação observadas durante a descontinuação do tratamento com ISRS
Os sintomas de privação observados durante a descontinuação do tratamento são frequentes, em particular se a descontinuação é feita de forma abrupta. Nos ensaios clínicos, os acontecimentos adversos observados durante a descontinuação do tratamento ocorreram em aproximadamente 30% dos doentes tratados com paroxetina e em 20% dos doentes a tomar placebo.
O risco de ocorrência de sintomas de privação poderá depender de vários factores, incluindo a duração do tratamento, a dose administrada e a taxa de redução da dose. Tonturas, distúrbios sensoriais (incluindo parestesia), distúrbios do sono (incluindo insónia e sonhos intensos), agitação ou ansiedade, náuseas e/ou vómitos, tremor e cefaleia são as reacções mais frequentemente notificadas. Geralmente estes sintomas são de intensidade ligeira a moderada, contudo em alguns doentes podem ser intensos.
Estes sintomas ocorrem geralmente durante os primeiros dias de descontinuação do tratamento, no entanto também têm sido muito raramente notificados em doentes que inadvertidamente falharam uma toma do medicamento. Em geral estes sintomas são auto-limitados e normalmente desaparecem dentro de 2 semanas, apesar de em alguns indivíduos se poderem prolongar (2-3 meses ou mais). Consequentemente é aconselhável a redução gradual de paroxetina quando o tratamento é descontinuado durante um período de várias semanas ou meses, de acordo com as necessidades do doente.
Gravidez
A paroxetina só deverá ser utilizada durante a gravidez quando estritamente indicada. O médico deverá ponderar a opção de alternativas terapêuticas em mulheres grávidas ou que planeiem engravidar. A descontinuação abrupta do tratamento durante a gravidez deverá ser evitada.
Possíveis efeitos no feto e no recém-nascido
Alguns estudos epidemiológicos sugeriram um aumento ligeiro do risco de malformações cardiovasculares (p. ex. defeitos do septo ventricular (maioria) e auricular), associado à utilização de paroxetina durante o primeiro trimestre de gravidez, sendo no entanto o mecanismo desconhecido. Os resultados sugerem que o risco de uma criança nascer com defeitos cardiovasculares após exposição materna à paroxetina é menor que 2/100, comparado com uma taxa esperada destes defeitos de aproximadamente 1/100 na população em geral. Os dados disponíveis não sugerem um aumento da taxa global de malformações congénitas.
Os recém-nascidos deverão ser observados nos casos em que a paroxetina continuou a ser utilizada em estadios avançados da gravidez, particularmente no terceiro trimestre.Os sintomas seguintes poderão ocorrer no recém-nascido após utilização materna da paroxetina em estadios avançados da gravidez: dificuldade respiratória, cianose, apneia, convulsões, temperatura instável, dificuldades de alimentação, vómitos, hipoglicemia, hipertonia, hipotonia, hiperreflexia, tremor, agitação, irritabilidade, letargia, choro constante, sonolência e dificuldade em adormecer. Estes sintomas poderão estar relacionados tanto com efeitos serotoninérgicos como com sintomas de descontinuação. Na maioria dos casos, as complicações iniciam-se imediatamente ou brevemente (< 24 horas) após o parto. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva mas não indicaram efeitosprejudiciais directos no que respeita à gravidez, desenvolvimento embriofetal, parto ou desenvolvimento pós-natal.
Aleitamento
A paroxetina é excretada em pequenas quantidades no leite materno. Em estudos publicados, as concentrações séricas nos lactentes foram indetectáveis (< 2 ng/ml) ou muito baixas (< 4 ng/ml). Não foram observados quaisquer sinais de efeitos do fármaco nestes lactentes.
No entanto, a paroxetina não deverá ser utilizada durante o aleitamento, a menos que o benefício esperado para mãe justifique o risco potencial para o lactente.
Sobredosagem
Sinais e sintomas
A informação obtida através de casos de sobredosagem com paroxetina evidencia uma larga margem de segurança.
A experiência de sobredosagem com paroxetina indicou que, para além dos sintomas mencionados em Reacções Adversas, também foram referenciados vómitos, pupilas dilatadas, febre, alterações na pressão arterial, dores de cabeça, contracção muscular involuntária, agitação, ansiedade e taquicardia. Geralmente a recuperação ocorre sem sequelas graves mesmo quando são administradas doses isoladas de paroxetina superiores a 2000 mg. Casos de coma ou alterações no ECG foram ocasionalmente notificados e muito raramente ocorreram casos fatais, mas apenas quando a paroxetina foi administrada conjuntamente com outros psicotrópicos, com ou sem concomitância de álcool.
Tratamento
Desconhece-se qualquer antídoto específico.
O tratamento deverá consistir na aplicação das medidas geralmente utilizadas em situações de sobredosagem com qualquer outro antidepressivo.
Quando apropriado, o estômago deverá ser esvaziado por indução de emese, lavagem gástrica ou ambos.
Após evacuação podem ser administrados 20 a 30 g de carvão activado de 4 em 4 horas ou de 6 em 6 horas, durante as primeiras 24 horas após ingestão.
Estão indicadas as medidas de suporte como sejam monitorização frequente dos sinais vitais e observação clínica rigorosa.
RANITIDINA
Comprimido revestido por película
A ranitidina é um antagonista específico dos receptores H2 da histamina, com um rápido início de acção. Inibe a secreção gástrica ácida basal e estimulada, reduzindo tanto o volume secretado como o seu conteúdo em ácido e pepsina. A ranitidina tem uma duração de acção relativamente longa, verificando-se diminuição eficaz da secreção ácida gástrica durante 12 horas com uma dose única de 150 mg.
A evidência clínica mostrou que a ranitidina associada à amoxicilina e metronidazol erradica o Helicobacter pylori em, aproximadamente, 90% dos doentes. Esta associação terapêutica revelou reduzir significativamente a recidiva de úlcera duodenal. Cerca de 95% dos doentes com úlcera duodenal e 80% dos doentes com úlcera gástrica têm infecção por Helicobacter pylori.
A ranitidina está indicada no tratamento das seguintes patologias:
- úlcera duodenal e úlcera gástrica benigna, incluindo a úlcera associada a terapêutica anti-inflamatória não esteróide;
- úlcera duodenal associada a infecção por Helicobacter pylori, em associação à amoxicilina ou ao metronidazol;
- úlcera pós-operatória;
- esofagite de refluxo;
- alívio sintomático do refluxo gastro-esofágico;
- síndroma de Zollinger-Ellison.
A ranitidina está indicado na prevenção da úlcera duodenal associada a terapêutica anti-inflamatória não esteróide (incluindo aspirina), especialmente em doentes com história clínica de úlcera péptica.
Os doentes com dispepsia episódica crónica, caracterizada por dor (epigástrica ou retro- esternal) relacionada com as refeições ou perturbações do sono, mas não associada às patologias referidas anteriormente, podem beneficiar do tratamento com ranitidina.
A ranitidina está também indicada nas seguintes situações onde é desejável a redução da secreção gástrica e de ácido:
- profilaxia da úlcera de stress em situações graves;
- profilaxia da hemorragia recorrente em doentes com úlcera péptica hemorrágica;
- previamente à anestesia em doentes considerados em risco de aspiração de ácido (síndroma de Mendelson) particularmente em doentes obstétricas durante o parto. Nos casos em que for considerado conveniente pode ser administrado sob a forma injectável.
Adultos
Úlcera duodenal e úlcera gástrica benigna
Tratamento agudo: 150 mg, duas vezes por dia, ou 300 mg como dose única, ao deitar. Na maioria dos casos de úlcera duodenal ou úlcera gástrica benigna, a cicatrização ocorre em 4 semanas. Caso tal não se verifique, o tratamento deve ser mantido durante 4 semanas adicionais.
Na úlcera duodenal, a administração de 300 mg, duas vezes por dia, durante 4 semanas, permitiu uma taxa de cicatrização superior à administração de 150 mg, duas vezes por dia, ou 300 mg à noite, durante 4 semanas. O aumento da dose não foi associado a um aumento da incidência de efeitos indesejáveis.
Manutenção: 150 mg ao deitar.
O tabaco está associado a uma taxa superior de recaída da úlcera duodenal, devendo estes doentes ser aconselhados a deixar de fumar. Caso tal não ocorra, a administração de 300 mg ao deitar proporciona benefício terapêutico adicional comparativamente ao regime de 150 mg.
Úlcera péptica associada a tratamento com AINEs
Tratamento agudo
Na úlcera consequente a terapêutica anti-inflamatória não esteróide aguda ou prolongada, poderá ser necessário administrar 150 mg, duas vezes por dia, ou 300 mg à noite, durante 8 – 12 semanas.
Profilaxia
150 mg, duas vezes ao dia, concomitantemente à terapêutica anti-inflamatória não esteróide.
Úlcera duodenal associada a infecção por Helicobacter pylori
300 mg ao deitar ou 150 mg duas vezes por dia, devem ser administrados em associação a 750 mg de amoxicilina e 500 mg de metronidazol, três vezes por dia, por via oral, durante 2 semanas. A monoterapia com ranitidina deverá ser mantida durante 2 semanas adicionais. Este regime posológico reduz significativamente a frequência de recidiva da úlcera duodenal.
Úlcera pós-operatória
O regime posológico padrão é de 150 mg, duas vezes por dia, conseguindo-se cicatrização, na maioria dos casos, em 4 semanas. Caso tal não se verifique, o tratamento deverá ser mantido durante 4 semanas adicionais.
Esofagite de refluxo
Tratamento agudo
150 mg, duas vezes por dia, ou 300 mg ao deitar, durante um período até 8 semanas, ou se necessário, 12 semanas.Em doentes com esofagite moderada a grave, pode aumentar-se a posologia para 150 mg, quatro vezes por dia, durante um período até 12 semanas.
Manutenção
150 mg, duas vezes por dia.
Alívio dos sintomas gastro-esofágicos
150 mg, duas vezes por dia, durante 2 semanas. O tratamento pode ser mantido durante 2 semanas adicionais caso a resposta inicial não seja adequada.
Síndroma de Zollinger-Ellison
O regime posológico inicial é de 150 mg três vezes por dia, podendo aumentar-se a dose se necessário. Foram bem toleradas doses até 6 g por dia.
Dispepsia episódica crónica
O regime posológico padrão é de 150 mg, duas vezes por dia, até 6 semanas. Em caso de ausência de resposta à terapêutica ou recaída logo após este período, o doente deverá ser novamente observado.
Profilaxia da hemorragia na úlcera de stress em doentes de alto risco ou profilaxia da hemorragia recorrente na úlcera péptica
Assim que seja iniciada a alimentação por via oral, podem administrar-se 150 mg, duas vezes por dia, em substituição da via injectável.
Profilaxia do síndroma de Mendelson (síndroma de aspiração de ácido)
Administrar 150 mg, 2 horas antes da indução da anestesia e, de preferência, 150 mg na noite anterior. Em alternativa pode recorrer-se à via injectável.
Doentes obstétricas em trabalho de parto
150 mg de 6-6h. Caso seja necessária anestesia geral, recomenda-se a administração adicional de um anti-ácido não específico, por ex. citrato de sódio.
Crianças
Tratamento da úlcera péptica
2-4 mg/Kg, duas vezes por dia, por via oral, até um máximo de 300 mg por dia.
Doentes com Insuficiência renal
Doentes com insuficiência renal grave (clearance da creatinina < 50 ml/min)
150 mg por dia, pois ocorre acumulação da ranitidina com aumento das concentrações plasmáticas.
Doentes em diálise peritoneal ambulatória crónica ou hemodiálise crónica
150 mg,imediatamente após a diálise.
Administração: Via Oral
- A absorção de ranitidina não se vê afetada de forma significativa pelos alimentos. Pode-se tomar com ou sem alimentos
- Se for administrada em dose única diária é preferível tomar ao deitar
Nos níveis sanguíneos induzidos pelas doses padrão recomendadas, a ranitidina não inibe o sistema das oxigenases de função mista associado ao citocromo P-450 hepático. Deste modo, nas doses terapêuticas usuais, não ocorre potenciação do efeito de fármacos inactivados por este sistema enzimático, tais como diazepam, lidocaína, fenitoína, propranolol, teofilina e varfarina. Não há evidência de interacção entre a ranitidina e a amoxicilina ou o metronidazol.
Sucralfato
A administração concomitante de doses elevadas de sucralfato (2 g) e ranitidina, poderá causar diminuição da absorção da ranitidina. Este efeito não se observa caso o sucralfato seja administrado com um intervalo de 2 horas.
Atazanavir
Devem ser tomadas precauções no caso de administração concomitante com atazanavir porque pode ocorrer diminuição das concentrações plasmáticas deste medicamento.
Cianocobalamina
Existe uma diminuição potencial da absorção de cianocobalamina quando administrada de forma prolongada com a ranitidina, resultando numa deficiência de vitamina B12.
Teofilina
Em ensaios clínicos não se demonstrou uma alteração do metabolismo e/ou uma elevação das concentrações plasmáticas da teofilina pela ranitidina. Contudo, foram feitas comunicações isoladas de doentes, nos quais se observaram elevações dos níveis plasmáticos de teofilina e sinais e sintomas de sobredosagem com teofilina quando submetidos a tratamento corrente com ranitidina e teofilina. Portanto, durante o tratamento concomitante com ranitidina, as concentrações plasmáticas de teofilina devem ser controladas e, se necessário, a posologia de teofilina deve ser ajustada.
Medicamentos cuja absorção depende do pH
A biodisponibilidade de certos medicamentos pode ser afectada, podendo resultar num aumento da absorção (ex., triazolam, midazolam, glipizida) ou numa diminuição da absorção de medicamentos cuja absorção depende do pH (ex., cetoconazol, itraconazolou posaconazol e atazanavir). Deve ter-se em atenção a absorção alterada destas substâncias.
Álcool
Os níveis plasmáticos e os efeitos do álcool podem ser aumentados pela Ranitidina
Os efeitos indesejáveis a seguir mencionados foram relatados nos ensaios clínicos ou no controlo de rotina de doentes em tratamento com ranitidina, no entanto, em muitos casos não foi estabelecida relação causal.
Hepatobiliares
Podem ocorrer alterações transitórias e reversíveis nos testes da função hepática, tendo ocasionalmente sido relatada hepatite (hepatocelular, colestática ou mista) normalmente reversível, com ou sem icterícia.
Foi raramente relatada pancreatite aguda.
Hematológicas
Num pequeno número de doentes ocorreu alteração, geralmente reversível, das contagens sanguíneas (leucopénia, trombocitopénia). Foram relatados raramente casos de agranulocitose ou pancitopénia, por vezes com hipoplasia ou aplasia da medula óssea.
Hipersensibilidade
As reacções de hipersensibilidade (urticária, edema angioneurótico, febre, broncospasmo, hipotensão, choque anafiláctico, dor torácica) foram raras, após administração parentérica e oral de ranitidina e ocasionais após administração de uma dose única.
Cutâneas e subcutâneas
Foram relatadas erupções cutâneas, incluindo casos raros de eritema multiforme benigno. Foram relatados casos raros de vasculite e alopécia.
Cardiovasculares
Como com outros antagonistas dos receptores H2 foram relatados casos raros de bradicardia e bloqueio A.V.
Sistema nervoso central
Numa proporção muito pequena de doentes ocorreram cefaleias por vezes intensas e tonturas. Foram referidos casos raros de confusão mental reversível, depressão e alucinações, predominantemente em indivíduos gravemente doentes e em doentes idosos. Além disso, foram relatadas raramente alterações reversíveis dos movimentos involuntários.
Oftalmológicos
Foram reportados alguns casos de visão turva reversível, sugestivos de alterações de acomodação.
Genitourinárias
Ocorreu impotência reversível, raramente.
Endócrinas e do metabolismo
Não têm sido relatadas alterações clinicamente significativas da função endócrina ou gonadal. Ocorreram alguns casos de sintomas mamários em homens tratados com ranitidina.
Musculoesqueléticas
Raramente, foram relatados sintomas músculo-esqueléticos tais como artralgia e mialgia.
Contraindicações
- Doentes com hipersensibilidade conhecida à ranitidina ou a qualquer dos excipientes dos comprimidos.
Advertências e precauções
- Antes de se iniciar o tratamento em doentes com úlcera gástrica (e caso as indicações terapêuticas incluam dispepsia, ou em doentes de meia-idade ou mais idosos com sintomas de dispepsia novos ou recentemente alterados), deve excluir-se a hipótese de malignidade porque o tratamento com ranitidina pode ocultar os sintomas de carcinoma gástrico.
- A ranitidina é excretada por via renal, obtendo-se níveis plasmáticos aumentados em doentes com insuficiência renal grave. A dose deve ser ajustada como descrito em ajuste da posologia na insuficiência renal na secção de indicações e posologia.
- Recomenda-se observação regular dos doentes em tratamento concomitante com fármacos anti-inflamatórios não esteróides, especialmente em doentes idosos e em doentes com história clínica de úlcera péptica.
- Raros relatos clínicos sugerem que a ranitidina poderá precipitar crises de porfiria aguda, pelo que deverá evitar-se a sua administração em doentes com história clínica de porfiria aguda.
A ranitidina atravessa a placenta e é excretada no leite humano. Como com outros medicamentos, a ranitidina só deve ser utilizado durante a gravidez e lactação quando os benefícios possíveis para a mãe justificam os riscos para o feto ou lactente.
Sobredosagem
Sintomas
A ranitidina tem um mecanismo de acção muito específico, não se prevendo problemas especiais após sobredosagem com ranitidina.
Tratamento
Deve proceder-se a terapêutica sintomática e de suporte, conforme apropriado. Se necessário, o fármaco pode ser removido do plasma por hemodiálise.
RANITIDINA
Solução injetável
Ranitidina é um antagonista específico dos receptores-H2 da histamina, com um rápido início de acção. Inibe a secreção gástrica ácida basal e estimulada, reduzindo tanto o volume secretado como o seu conteúdo em ácido e pepsina.
Em doentes incapazes de tomar medicação oral, a ranitidina poderá ser administrada por via parentérica. A biodisponibilidade da ranitidina sob a forma injectável é de 100% sendo significativamente maior do que nas outras formulações orais e por isso tão eficaz como estas quando substituída.
Tratamento da úlcera duodenal
Num ensaio clínico multicêntrico, aleatorizado e em dupla ocultação, um grupo de doentes com hemorragia do tracto gastrintestinal superior foi tratado com 50 mg de ranitidina i.v. de 12 em 12 horas até tolerarem a administração oral do fármaco numa posologia de 150 mg 2X dia. O outro grupo de doentes foi tratado com a terapêutica convencional que incluiu, 500 mg de etansilato i.v., 50 mg de vitamina K i.m. 2 X dia e 10 ml de gluconato de cálcio 10% i.v.. Ao fim de 10 dias de tratamento, apenas 17 dos 32 doentes tratados com ranitidina necessitaram de transfusão de sangue ou cirurgia comparado com 27 dos 35 doentes tratados com terapêutica convencional (p<0,05). O número de doentes que necessitaram de cirurgia devido à re-incidência da hemorragia foi significativamente maior no grupo tratado com terapêutica convencional quando comparado com o grupo tratado com ranitidina (p<0,05).
Tratamento de úlcera gástrica benigna
Num estudo controlado com placebo os doentes foram divididos aleatoriamente em três grupos de tratamento: ranitidina com AINEs, ranitidina sem AINEs e placebo sem AINEs. A frequência de cicatrização em doentes com úlcera duodenal foi de 61%, 81% e 42%, e naqueles com úlcera gástrica foi de 67%, 48% e 47% para os grupos anteriormente mencionados. As úlceras gástricas e duodenais nos doentes com artrite cicatrizaram de uma forma eficaz e segura com a administração de 150 mg de ranitidina 2 X dia durante 4 semanas independentemente da continuação da terapêutica com AINEs.
Tratamento da úlcera pós-operatória
Num ensaio controlado, em dupla ocultação durante 8 semanas em doentes com úlceras não cicatrizadas confirmadas endoscopicamente, que tinham sido anteriormente sujeitos a pelo menos uma intervenção cirúrgica para o tratamento da úlcera duodenal, em 84% dos doentes verificou-se ausência completa de sintomas e as úlceras reduziram de tamanho ou cicatrizaram em 4 semanas. Nos doentes em que não houve melhoria dos sintomas ou redução da úlcera, a dose de ranitidina foi aumentada para 300 mg duas vezes por dia durante mais 4 semanas. Ao fim de 6 semanas de tratamento, verificou-se ausência completa de sintomas e cicatrização da úlcera em 95% dos doentes tratados com ranitidina.
Tratamento da esofagite de refluxo
Num ensaio multicêntrico, comparando 150 mg de ranitidina 2 X dia com 300 mg 4 X dia no tratamento agudo da esofagite de refluxo, 54% e 75% dos doentes apresentaram cicatrização completa das suas lesões ao fim de 8 semanas de tratamento (p<0,01). O alívio sintomático completo foi atingido em 64% e 84% (p<0,05) dos doentes incluidos nos grupos de tratamento anteriormente mencionados. Assim, o alívio dos sintomas bem com a cicatrização das lesões foram obtidos mais rapidamente com 300 mg de ranitidina 4 X dia do que com 150 mg de ranitidina 2 X dia.
Tratamento do síndrome de Zollinger-Ellison
Doses de ranitidina até 9,2 g por dia utilizadas durante períodos compreendidos entre algumas semanas e alguns anos, podem controlar eficazmente e com uma baixa incidência de efeitos adversos a secreção de ácido em doentes com síndrome de Zollinger-Ellison e mastocitose sistémica
Profilaxia da hemorragia em doentes com úlcera péptica
Num estudo prospectivo, não aleatorizado, os doentes foram tratados com uma solução de 150 mg/10 ml preparada a partir de comprimidos esmagados e dissolvidos em água e xarope. Dez doentes foram tratados com 150 mg de ranitidina de 12 em 12 horas e oito foram tratados com 300 mg de 12 em 12 horas. Os resultados do estudo indicam que ambas as doses permitem atingir uma concentração plasmática eficaz para suprimir a produção gástrica de ácido.
Profilaxia da úlcera de stress em situações graves
Num estudo prospectivo, aleatorizado, foram seleccionados doentes com bypass da artéria coronária e sem história prévia de úlcera, tendo sido tratados com cimetidina (300 mg i.v. de 6 em 6 horas), famotidina (20 mg i.v. de 12 em 12 horas), ranitidina (50 mg i.v. de 8 em 8 horas) ou hidróxido de alumínio e magnésio (30 ml por sonda nasogástrica de 4 em 4 horas).
Os resultados do estudo mostraram que a famotidina e a ranitidina foram estatisticamente superiores (p<0,003) a controlar o pH gástrico (< 4,0) quando comparado com a cimetidina e o hidróxido de alumínio e magnésio. A diferença do pH médio entre os grupos tratados com famotidina e ranitidina não foi significativa (p=0,91). Comparando a ranitidina com a cimetidina, o valor médio de pH para a ranitidina foi significativamente superior em 0,92±0,20 pH (p=0,0084).
Profilaxia do síndrome de Mendelson
Num ensaio aleatorizado em dupla ocultação, os doentes foram tratados com 50 mg de ranitidina i.v. ou placebo antes da cesariana. O pH médio do aspirado gástrico em doentes tratados com ranitidina pelo menos 30 minutos antes da aspiração por intubação endotraqueal foi significativamente superior (p<0,05) do que em doentes tratados com citrato isoladamente. Não se verificou uma diferença significativa no pH médio intragástrico entre os dois grupos quando decorreram menos de 30 minutos desde o momento da injecção.
Ranitidina injectável está indicado no tratamento das seguintes patologias:
- úlcera duodenal activa
- úlcera gástrica benigna;
- úlcera pós-operatória;
- esofagite de refluxo;
- síndrome de Zollinger-Ellison.
Ranitidina injectável está também indicado na profilaxia de:
- úlcera de stress em situações graves;
- hemorragia recorrente em doentes com úlcera péptica hemorrágica;
- síndrome de Mendelson.
- Adultos
Tratamento da Úlcera duodenal activa
É recomendável 50 mg por via IM, IV lenta, ou perfusão IV, cada 6-8 horas.
A administração IV deverá ser substituída pela oral logo que a condição do paciente o permita.
Tratamento da Úlcera gástrica benigna
É recomendável 50 mg por via IM, IV lenta, ou perfusão IV, cada 6 -8 horas.
A administração IV deverá ser substituída pela oral logo que a condição do paciente o permita.
Tratamento da Úlcera pós operatória
É recomendável 50 mg por via IM, IV lenta, ou perfusão IV, cada 6 -8 horas.
A administração IV deverá ser substituída pela oral logo que a condição do paciente o permita.
Tratamento da Esofagite de refluxo
É recomendável 50 mg por via IM, IV lenta, ou perfusão IV, cada 6 -8 horas.
A administração IV deverá ser substituída pela oral logo que a condição do paciente o permita.
Tratamento da Síndrome de Zollinger-Ellison
É recomendável 50 mg por via IM, IV lenta, ou perfusão IV, cada 6-8 horas.
A administração IV deverá ser substituída pela oral logo que a condição do paciente o permita.
Profilaxia da hemorragia gastrintestinal alta na úlcera de stress em doentes em estado grave
Deve-se uma primeira dose de 50 mg por injecção intravenosa lenta, seguida de 0,125 – 0,250 mg/Kg/h por perfusão contínua.
Profilaxia da hemorragia na úlcera de stress em doentes em estado grave ou na profilaxia da hemorragia recorrente em doentes com úlcera péptica
É recomendável 50 mg por via IM, IV lenta, ou perfusão IV, cada 6 -8 horas.
A administração IV deverá ser substituída pela oral logo que a condição do paciente o permita.
A administração parentérica pode manter–se até recomeçar a alimentação oral. Os doentes considerados ainda em risco podem então ser tratados com Ranitidina comprimidos 150 mg, duas vezes por dia.
Profilaxia da síndrome de Mendelson
Administrar 50 mg por via intramuscular ou por injecção intravenosa lenta nos 45–60 minutos prévios à indução da anestesia geral.
Crianças
A utilização em crianças não foi avaliada.
Insuficiência renal
Em doentes com insuficiência renal grave (clearance da creatinina < 50 ml/min) ocorre acumulação da ranitidina com aumento das concentrações plasmáticas, pelo que se recomenda que Ranitidina injectável seja administrado em doses de 25 mg.
Ranitidina injectável pode ser administrado por:
- injecção intravenosa lenta (cerca de 2 min.) de 50 mg diluídos para um volume de 20 ml, de 6 em 6 horas ou de 8 em 8 horas;
- perfusão intravenosa intermitente, à velocidade de 25 mg/h durante 2 horas, repetida de 6 em 6 horas ou de 8 em 8 horas.
- injecção intramuscular de 50 mg de 6 em 6 horas ou de 8 em 8 horas;
Prazo de validade
Antes de reconstituído o produto tem uma validade de 3 anos.A mistura remanescente de Zantac injectável com fluídos de perfusão deve ser rejeitada 24 horas após a preparação.
Compatibilidades da ranitidina injectável para diluição e administração por via intravenosa
É compatível com os seguintes fluídos para perfusão intravenosa:
Soro fisiológico (BP);
Dextrose a 5 %(BP);
Cloreto de sódio a 0,18 % e dextrose a 4%(B.P);
Bicarbonato de sódio a 4,2 % (BP);
Solução de Hartmann.
Embora, os estudos de compatibilidade só tenham sido realizados em sacos de perfusão de cloreto de polivinilo (em vidro para o bicarbonato de sódio BP) e em estojos de administração em cloreto de polivinilo, considera–se que a estabilidade se mantém também em sacos de perfusão de polietileno.
Nos níveis sanguíneos induzidos pelas doses padrão recomendadas, a ranitidina não inibe o sistema das oxigenases de função mista associado ao citocromo P450 hepático. Deste modo, nas doses terapêuticas usuais, não ocorre potenciação do efeito de fármacos inactivados por este sistema enzimático, tais como diazepam, lidocaína, fenitoína, propranolol, teofilina e varfarina.
A ranitidina inibe a secreção de ácido alterando o pH gástrico, pelo que poderá afectar os fármacos cuja absorção dependa do pH.
A frequência dos efeitos adversos foi estimada a partir de relatos espontâneos e de dados do período de pós-comercialização.
Doenças do sangue e do sistema linfático
Muitos raros: alteração reversível das contagens sanguíneas (leucopenia, trombocitopenia). Foram relatados raramente casos de agranulocitose ou pancitopenia, por vezes com hipoplasia ou aplasia da medula óssea.
Doenças do sistema imunitário
Raros: reacções de hipersensibilidade (urticária, edema angioneurótico, febre, broncospasmo, hipotensão, dor torácica)
Muito raros: choque anafilático
Estes efeitos foram relatados após administração de uma dose única.
Perturbações do foro psiquiátrico
Muito raros: confusão mental reversível, depressão e alucinações, predominantemente em indivíduos gravemente doentes e em doentes idosos.
Doenças do sistema nervoso
Muito raros: cefaleias (por vezes intensas), tonturas e alterações reversíveis dos movimentos involuntários.
Afecções oculares
Muito raros: visão turva reversível
Estes relatos são sugestivos de alterações de acomodação.
Cardiopatias
Muito raros: Como com outros antagonistas dos receptores H2 foram relatados casos raros de bradicardia e bloqueio A.V.
Vasculopatias
Muito raros: vasculite.
Doenças gastrointestinais
Muito raros: pancreatite aguda, diarreia.
Afecções hepatobiliares
Raros: alterações transitórias e reversíveis nos testes da função hepática
Muito raros: hepatite (hepatocelular, colestática ou mista) normalmente reversível, com ou sem icterícia.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Raros: erupção cutânea
Muito raros: eritema multiforme, alopécia.
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Muitos raros: sintomas músculo-esqueléticos tais como artralgia e mialgia.
Doenças renais e urinárias
Muito raros: nefrite intersticial.
Doenças dos órgãos genitais e da mama
Muito raros: impotência reversível, sintomas mamários em homens.
muito frequentes (>1/10)
frequentes (>1/100, <1/10)
pouco frequentes (>1/1000, <1/100)
raros (>1/10000, <1/1000)
muito raros (<1/10000)
Contraindicações
- Doentes com hipersensibilidade conhecida à ranitidina ou a qualquer componente da formulação.
Advertências e precauções
- Antes de se iniciar o tratamento em doentes com úlcera gástrica deve excluir-se a hipótese de malignidade porque o tratamento com ranitidina pode ocultar os sintomas de carcinoma gástrico.
- A ranitidina é excretada por via renal, obtendo-se níveis plasmáticos aumentados em doentes com insuficiência renal grave. A dose deve ser ajustada conforme descrito em posologia na insuficiência renal na secção de indicações e posologia.
- Muito raramente foi referida bradicardia associada à administração rápida de ranitidina injectável, geralmente em doentes com factores predisponentes para perturbações do ritmo cardíaco. Não deve exceder–se a velocidade de administração recomendada.
- A administração intravenosa de antagonistas–H2 em doses mais elevadas do que as recomendadas foi associada ao aumento das enzimas hepáticas quando o tratamento se prolonga para além de 5 dias.
- Raros relatos clínicos sugerem que a ranitidina poderá precipitar crises de porfiria aguda, pelo que deverá evitar-se a sua administração em doentes com história clínica de porfiria aguda.
A ranitidina atravessa a placenta e é excretada no leite humano. Como com outros medicamentos, a ranitidina só deve ser utilizada durante a gravidez e aleitamento quando os benefícios possíveis para a mãe justificam os riscos para o feto ou lactente.
Sobredosagem
Sintomas
A ranitidina tem um mecanismo de acção muito específico, não se prevendo problemas especiais após sobredosagem com este fármaco.
Tratamento
Deve proceder-se a terapêutica sintomática e de suporte, conforme apropriado. Se necessário, o fármaco pode ser removido do plasma por hemodiálise.