Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos
O regorafenib é um agente oral de desativação tumoral que potencialmente bloqueia as múltiplas proteínas quinases, incluindo as quinases que estão envolvidas na angiogénese tumoral (VEGFR1, -2, -3, TIE2), oncogénese (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) e no microambiente tumoral (PDGFR, FGFR). Em estudos pré-clínicos, o regorafenib demonstrou uma atividade antitumoral potente num amplo espectro de modelos tumorais incluindo modelos de tumores colorectais, a qual é mediada pelos seus efeitos antiangiogénicos e antiproliferativos. Além disso, o regorafenib demonstrou ter efeitos antimetástases in vivo. Os metabolitos humanos mais importantes (M-2 e M-5) apresentaram eficácias semelhantes em comparação com o regorafenib em modelos in vitro e in vivo.

Eficácia e segurança clínicas
A eficácia e segurança clínicas de Stivarga® foram avaliadas num estudo internacional de fase III (CORRECT) controlado com placebo, com dupla ocultação, aleatorizado, multicêntrico em doentes com cancro colorectal metastático que apresentaram progressão após falência da terapêutica padrão.

O critério de avaliação primário foi a sobrevivência global (Overall Survival - OS). Os critérios de avaliação secundários foram a sobrevivência sem progressão (Progression-Free Survival - PFS), a taxa de resposta tumoral objetiva e a taxa de controlo da doença.

No total, 760 doentes foram aleatorizados na razão de 2:1 para lhes ser administrado 160 mg de regorafenib (4 comprimidos de Stivarga®, contendo cada 40 mg de regorafenib), uma vez por dia, por via oral (N=505) associado aos Melhores Cuidados de Suporte (Best Supportive Care - BSC) ou um placebo correspondente (N=255) associado aos BSC durante 3 semanas em terapêutica, seguido de 1 semana sem terapêutica. A dose média diária de regorafenib administrada foi de 147 mg.

Os doentes continuaram a terapêutica até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Quando ocorreram 432 mortes, foi realizada uma análise preliminar pré-planeada da eficácia. Foi retirada a ocultação do estudo após esta análise preliminar planeada da OS ter ultrapassado o limite de eficácia pré-especificado.

Nos 760 doentes aleatorizados, a idade média foi de 61 anos, sendo 61% do sexo masculino, 78% de raça caucasiana e todos os doentes tinham um Estado de Desempenho inicial segundo o ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. O PS ≥2 foi notificado durante o tratamento com Stivarga® em 11,4 doentes. A duração média de tratamento e a dose diária, assim como a taxa de alteração da dose e redução da dose foram similares às observadas nos doentes notificados com PS ≥2 aos quais foi administrado placebo (8,3%). A maioria dos doentes com PS ≥ 2 interrompeu o tratamento para a doença progressiva. O local primário da doença foi o cólon (65%), reto (29%) ou ambos (6%). Uma mutação do KRAS foi notificada em 57% dos doentes na altura da entrada no estudo.

A maior parte dos doentes (52%) recebeu previamente 3 ou menos linhas de tratamento para a doença metastático. As terapêuticas incluíram quimioterapia à base de fluoropirimidinas, uma terapêutica anti-VEGF e uma terapêutica anti-EGFR, caso o doente fosse do tipo KRAS não mutado.

A adição de Stivarga® aos BSC resultou numa sobrevivência significativamente mais longa em comparação com o placebo associado aos BSC, com uma razão de risco (HR) de 0,774 (p=0,005178 pelo teste de “log rank” estratificado) e uma OS mediana de 6,4 meses vs. 5,0 meses [(IC 95%: 0,636; 0,942]. A PFS foi significativamente mais longa em doentes tratados com Stivarga® associado aos BSC (razão de risco: 0,494, p<0,000001. A taxa de resposta (resposta completa ou resposta parcial) foi de 1% e 0,4% para os doentes tratados com Stivarga® e placebo, respetivamente. A taxa de controlo da doença (resposta completa ou resposta parcial ou doença estável) foi significativamente superior nos doentes tratados com Stivarga® (41,0% vs 14,9%, p<0,000001).

As análises de subgrupos para a sobrevivência global e a sobrevivência sem progressão de acordo com a idade (<65 anos; ≥65 anos), sexo, PS ECOG, o local primário da doença, o tempo desde o primeiro diagnóstico de doença metastático, o tratamento prévio do cancro, as linhas de tratamento prévio para doença metastática e a mutação de KRAS demonstraram um efeito do tratamento que favorece o regime de regorafenib sobre o regime de placebo.

Os resultados de análise de subgrupo por estados mutacionais históricos de KRAS demonstraram um efeito do tratamento na OS a favor do regorafenib em relação ao placebo, em doentes com tumores KRAS não mutado, contudo foi notificado um efeito numericamente inferior em doentes com tumores KRAS mutado; o efeito do tratamento na PFS favorecendo regorafenib foi observado independentemente do estado mutacional de KRAS. A razão de risco (IC 95%) da sobrevivência global foi de 0,653 (0,476 a 0,895) para doentes com tumores KRAS não mutado e 0,867 (0,670 a 1,123) para doentes com tumores KRAS mutado, sem nenhuma evidência de heterogeneidade no efeito do tratamento (teste de interação não significativo). A razão de risco (IC 95%) da sobrevivência sem progressão foi de 0,475 (0,362 a 0,623) para doentes com tumores KRAS não mutado e 0,525 (0,425 a 0,649) para doentes com tumores KRAS mutado.

População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Stivarga® em todos os sub-grupos da população pediátrica no tratamento do adenocarcinoma do cólon e reto (ver "Posologia" para informação sobre utilização pediátrica).

Propriedades farmacocinéticas
Absorção:
O regorafenib atinge médias de picos plasmáticos de cerca de 2,5 mg/l aproximadamente 3 a 4 horas após uma dose oral única de 160 mg de regorafenib administrada em 4 comprimidos, cada contendo 40 mg. Após doses únicas de 60 mg ou 100 mg, a biodisponibilidade relativa média dos comprimidos em comparação com uma solução oral é de 69-83%.
As concentrações de regorafenib e dos seus principais metabolitos farmacologicamente ativos (M-2 e M-5) foram mais elevadas após um pequeno almoço de baixo teor em gorduras (ligeiro) em comparação com um pequeno almoço de elevado teor em gorduras ou em jejum. A exposição ao regorafenib aumentou 48% quando administrado com um pequeno almoço de elevado teor em gorduras e 36% quando administrado com um pequeno almoço de baixo teor em gorduras, em comparação com o jejum. A exposição dos metabolitos M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil) é superior quando regorafenib é administrado com um pequeno almoço de baixo teor em gorduras em comparação com o jejum e inferior quando administrado com um pequeno almoço com elevado teor de gordura em comparação com o jejum.

Distribuição:
Os perfis da concentração plasmática-tempo do regorafenib assim como dos principais metabolitos circulantes apresentaram vários picos durante todo o intervalo de administração de doses de 24 horas, que são atribuídos à circulação enterohepática. In vitro regorafenib tem uma ligação elevada (99,5%) às proteínas plasmáticas humanas. In vitro a ligação às proteínas de M-2 e M-5 é mais elevada (99,8% e 99,95%, respetivamente) do que a do regorafenib. Os metabolitos M-2 e M-5 são substratos fracos da gp-P. O metabolito M-5 é um substrato BCRP fraco.

Biotransformação:
O regorafenib é metabolizado principalmente no fígado por um metabolismo oxidativo mediado pelo CYP3A4, assim como por glucuronidação mediada pela UGT1A9. Foram identificados no plasma dois metabolitos principais e seis metabolitos menos importantes do regorafenib. Os principais metabolitos circulantes do regorafenib no plasma humano são o M-2 (N-óxido) e o M-5 (N-óxido e N-desmetil), que são farmacologicamente ativos e têm concentrações semelhantes às do regorafenib no estado estacionário. O M-2 é posteriormente metabolizado pelo metabolismo oxidativo mediado pelo CYP3A4, assim como por glucuronidação mediada pela UGT1A9.
Os metabolitos principais podem ser reduzidos ou hidrolisados no trato gastrointestinal pela flora microbiana, permitindo a reabsorção da substância ativa não conjugada e dos metabolitos (circulação enterohepática).

Eliminação:
Após administração oral, a semivida de eliminação média do regorafenib e do seu metabolito M-2 no plasma varia entre 20 e 30 horas em diferentes estudos. A semivida de eliminação média do metabolito M-5 é de aproximadamente 60 horas (intervalo de 40 a 100 horas).
Aproximadamente 90% da dose radioativa foi recuperada no período de 12 dias após a administração, com cerca de 71% da dose excretada nas fezes (47% do composto de origem, 24% na forma de metabolitos) e cerca de 19% da dose excretada na urina na forma de glucurónidos. A excreção dos glucurónidos diminuiu abaixo de 10% em condições de estado estacionário. O composto de origem detetado nas fezes pode ser resultante da decomposição intestinal dos glucurónidos ou redução do metabolito M-2(N-óxido) assim como do regorafenib não absorvido.
M-5 pode ser reduzido a M-4 no trato gastrointestinal pela flora microbiana, permitindo a reabsorção do M-4 (circulação enterohepática). M-5 é finalmente excretado via M-4 assim como M-6 (ácido carboxílico) nas fezes.

Linearidade/não linearidade:
A exposição sistémica do regorafenib no estado estacionário aumenta proporcionalmente com doses até 60 mg e menos do que proporcionalmente com doses superiores a 60 mg. A acumulação de regorafenib no estado estacionário resulta num aumento das concentrações plasmáticas para aproximadamente 2 vezes, o que é consistente com a semivida de eliminação e a frequência de administração das doses. No estado estacionário, o regorafenib atinge níveis plasmáticos máximos médios de cerca de 3,9 mg/l (8,1 micromolar) após administração oral de 160 mg de regorafenib e a razão entre níveis máximos e níveis mínimos das concentrações plasmáticas médias é inferior a 2.
Ambos os metabolitos, M-2 e M-5, apresentam uma acumulação não linear, que pode ser causada pela recirculação enterohepática ou saturação da via UTG1A9. Considerando que as concentrações plasmáticas de M-2 e M-5 após uma dose única de regorafenib são muito menores às do composto de origem, as concentrações plasmáticas no estado estacionário de M-2 e M-5 são comparáveis às do regorafenib.

Afeção hepática:
A exposição do regorafenib e dos seus metabolitos M-2 e M-5 é comparável em doentes com afeção hepática ligeira (Child-Pugh A) e em doentes com função hepática normal.
Dados limitados em doentes com afeção hepática moderada (Child-Pugh B) indicam exposição semelhante em comparação com doentes com função hepática normal após uma dose única de 100 mg de regorafenib. Não existem dados em doentes com afeção hepática Child-Pugh C (grave). O regorafenib é eliminado principalmente através do fígado e a exposição pode estar aumentada nesta população de doentes.

Compromisso renal:
Dados clínicos disponíveis e modelos farmacocinéticos com base na fisiologia indicam uma exposição semelhante no estado estacionário do regorafenib e dos seus metabolitos M-2 e M-5 em doentes com compromisso renal ligeiro e moderado, em comparação com os doentes com função renal normal.A farmacocinética do regorafenib não foi estudada em doentes com compromisso renal grave ou com doença renal em fase terminal. Contudo, os modelos farmacocinéticos com base na fisiologia não preveem qualquer alteração relevante na exposição nestes doentes.

Idosos:
A idade não afetou a farmacocinética do regorafenib no intervalo etário estudado (29 - 85 anos).

Sexo:
A farmacocinética do regorafenib não é influenciada pelo sexo.

Diferenças étnicas:
A exposição do regorafenib observada em diversas populações asiáticas (chinesa, japonesa, coreana) está dentro do mesmo intervalo observado em caucasianos.

Eletrofisiologia cardíaca/prolongamento do intervalo QT:
Não se observaram efeitos de prolongamento do QTc após administração de 160 mg de regorafenib no estado estacionário num estudo exclusivo do intervalo QT em doentes oncológicos dos sexos masculino e feminino.

Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade sistémica:
Após administração repetida a ratinhos, ratos e cães, observaram-se efeitos adversos em vários órgãos, principalmente nos rins, fígado, trato digestivo, glândula tiroideia, sistemas linfo-/hematopoiético, sistema endócrino, aparelho reprodutivo e pele. Num estudo de toxicidade de dose repetida em ratos foi observado na semana 26, um ligeiro aumento da incidência do espessamento das válvulas aurículo-ventriculares. Este facto pode dever-se à aceleração do processo fisiológico relacionado com a idade. Estes efeitos ocorreram em exposições sistémicas no intervalo de exposição prevista no ser humano ou inferiores a este (com base na comparação da AUC).
Observaram-se alterações dos dentes e ossos em ratos jovens e em crescimento que indicam um potencial risco para crianças e adolescentes.

Toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento:
Não foram realizados estudos específicos sobre fertilidade. Contudo, tem de se considerar um potencial do regorafenib para afetar de forma adversa a reprodução em machos e fêmeas com base em alterações morfológicas dos testículos, ovários e útero observadas após administração repetida em ratos e cães em exposições inferiores à exposição prevista no ser humano (com base na comparação da AUC). As alterações observadas foram apenas parcialmente reversíveis.
Demonstrou-se um efeito do regorafenib no desenvolvimento intrauterino em coelhos em exposições inferiores à exposição prevista no ser humano (com base na comparação da AUC). As principais observações consistiram em malformações do sistema urinário, do coração e grandes vasos e do esqueleto.

Genotoxicidade e carcinogenicidade:
Não houve qualquer indicação de potencial genotóxico do regorafenib quando estudado em ensaios padrão in vitro e in vivo em ratinhos.
Não foram realizados estudos sobre o potencial carcinogénico do regorafenib.

- Stivarga® é indicado para o tratamento de doentes com cancro colorectal (CCR) metastático que foram previamente tratados com, ou não são considerados elegíveis para as terapêuticas disponíveis. Estas incluem quimioterapia à base de fluoropirimidinas, uma terapêutica anti-VEGF e uma terapêutica anti-EGFR.

- Stivarga® deve ser prescrito por médicos com experiência na administração de terapêutica anticancerígena.
- A dose recomendada é de 160 mg de regorafenib (4 comprimidos de 40 mg), tomada uma vez por dia, por via oral, durante 3 semanas seguida de 1 semana sem terapêutica. Este período de 4 semanas é considerado um ciclo de tratamento.
- No caso de esquecimento de uma dose de Stivarga®, esta deverá então ser tomada no mesmo dia assim que o doente se lembrar. O doente não deve tomar duas doses no mesmo dia para compensar uma dose esquecida. No caso de vómitos após a administração do regorafenib, o doente não deve tomar comprimidos adicionais.
- O tratamento deve continuar enquanto se observar benefício ou até ocorrer uma toxicidade inaceitável.
- Doentes com desempenho no estado geral (PS) 2 ou superior foram excluídos dos ensaios clínicos. Os dados em doentes com PS ≥2 são limitados.

Ajustes posológicos
- Podem ser necessárias interrupções da administração e/ou diminuições da dose com base na segurança e tolerabilidade individuais. As alterações da dose têm de ser aplicadas por fases, em doses de 40 mg (um comprimido). A dose diária mais baixa recomendada é de 80 mg. A dose diária máxima é de 160 mg.
- Para alterações da dose e medidas a adotar no caso de reação cutânea mão-pé (HFSR / síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar) ver o Quadro 1.

Quadro 1: Alterações da dose e medidas recomendadas no caso de HFSR:

Populações especiais

Afeção hepática
- O regorafenib é eliminado principalmente por via hepática.Em estudos clínicos não se observaram diferenças relevantes na exposição, segurança ou eficácia entre doentes com afeção hepática ligeira (Child Pugh A) e com função hepática normal. Não são necessários ajustes posológicos em doentes com afeção hepática ligeira. Uma vez que só estão disponíveis dados limitados relativos a doentes com afeção hepática moderada (Child-Pugh B) e como o regorafenib não foi estudado em doentes com afeção hepática grave (Child-Pugh C), não podem ser apresentadas recomendações posológicas. Recomenda-se a monitorização frequente da segurança geral nestes doentes.
- Não é recomendada a utilização de Stivarga® em doentes com afeção hepática grave (Child-Pugh C) uma vez que Stivarga® não foi estudado nesta população.

Compromisso renal
- Em estudos clínicos não se observaram diferenças relevantes na exposição, segurança ou eficácia entre doentes com compromisso renal ligeiro (Taxa de Filtração Glomerular estimada [TFGe] 60-89 ml/min/1,73 m²) e doentes com função renal normal. Dados limitados de farmacocinética não indicam diferença na exposição em doentes com compromisso renal moderado (TFGe 30-59 ml/min/1,73 m²). Não são necessários ajustes posológicos em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado. Não existem dados disponíveis em doentes com compromisso renal grave (TFGe <30 ml/min/1,73 m²).

População idosa
- Em estudos clínicos não se observaram diferenças relevantes na exposição, segurança ou eficácia entre doentes idosos (com idade igual ou superior a 65 anos) e doentes mais jovens. Em doentes com idade superior a 75 anos a informação existente é limitada.

Sexo
- Em estudos clínicos não se observaram diferenças relevantes na exposição, segurança ou eficácia entre doentes do sexo masculino e do sexo feminino. Não são necessários ajustes posológicos com base no sexo.

Diferenças étnicas
- Em estudos clínicos não se observaram diferenças relevantes na exposição, segurança ou eficácia entre doentes de grupos étnicos diferentes. Não são necessários ajustes posológicos com base na etnia. Os dados de regorafenib em doentes de raça Negra são limitados.

População pediátrica
- Não existe uma utilização relevante do Stivarga® na população pediátrica na indicação do cancro colorectal metastático.

Administração: Via Oral

- Stivarga® deve ser tomado à mesma hora todos os dias. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com água após uma refeição ligeira contendo menos de 30% de gordura. Um exemplo de uma refeição ligeira (baixa em gordura) incluirá 1 porção de cereais (cerca de 30 g), 1 copo de leite desnatado, 1 fatia de tosta com fiambre, 1 copo de sumo de maçã, e 1 chávena de café ou chá (520 calorias, 2 g de gordura).

Inibidores do CYP3A4 e UGT1A9 / indutores do CYP3A4
Dados in vitro indicam que o regorafenib é metabolizado pelo citocromo CYP3A4 e pela uridina difosfato glucuronosil transferase UGT1A9.

A administração de cetoconazol (400 mg durante 18 dias), um inibidor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 5) resultou num aumento da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 33% e numa diminuição da exposição média dos metabolitos ativos, M-2 (N-óxido) e M-5 (N-óxido e N-desmetil), de aproximadamente 90%. Recomenda-se evitar a utilização concomitante de inibidores potentes da atividade do CYP3A4 (ex.: claritromicina, sumo de toranja, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telitromicina e voriconazol) uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabolitos não foram estudados.

Durante o tratamento com regorafenib deve ser evitada a coadministração de um inibidor potente da UGT1A9 (ex.: ácido mefenâmico, diflunisal e ácido niflúmico), uma vez que a sua influência na exposição do regorafenib no estado estacionário e os seus metabolitos não foram estudados.

A administração de rifampicina (600 mg durante 9 dias), um indutor potente do CYP3A4, com uma dose única de regorafenib (160 mg no dia 7) resultou numa diminuição da exposição média do regorafenib (AUC) de aproximadamente 50%, num aumento de 3 a 4 vezes da exposição média do metabolito ativo M-5 e em nenhuma alteração da exposição do metabolito ativo M-2. Outros indutores potentes da atividade do CYP3A4 (ex.: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipericão) também podem aumentar o metabolismo do regorafenib. Devem evitar-se os indutores potentes do CYP3A4 ou considerar-se a seleção de um medicamento alternativo concomitante sem potencial ou com um potencial mínimo de indução do CYP3A4.

Substratos da UGT1A1 e da UGT1A9
Dados in vitro indicam que o regorafenib assim como os seus metabolitos ativos M-2 e M-5 inibem a glucuronidação mediada pelas uridina difosfato glucuronosil transferases UGT1A1 e UGT1A9 em concentrações que são atingidas in vivo no estado de estacionário. A administração de regorafenib com um intervalo de 5 dias antes da administração de irinotecano resultou num aumento de aproximadamente 44% da exposição média (AUC) ao SN-38, um substrato da UGT1A1 e um metabolito ativo do irinotecano. Também se observou um aumento da AUC do irinotecano de aproximadamente 28%. Isto indica que a coadministração de regorafenib pode aumentar a exposição sistémica aos substratos das UGT1A1 e UGT1A9.

Substratos da Proteína de Resistência do Cancro da Mama (Breast Cancer Resistance Protein - BCRP) e da glicoproteína-P
Dados in vitro indicam que o regorafenib é um inibidor da BCRP (valores de IC50 de 40-70 nanomolar) e da glicoproteína-P (valores de IC50 de cerca de 2 micromolares). A coadministração de regorafenib pode aumentar as concentrações plasmáticas de substratos concomitantes da BCRP, tais como o metotrexato, ou os substratos da glicoproteína-P, como a digoxina.

Substratos seletivos de isoformas CYP
Dados in vitro indicam que o regorafenib é um inibidor competitivo dos citocromos CYP2C8 (valor de Ki de 0,6 micromolar), CYP2C9 (valor de Ki de 4,7 micromolar), CYP2B6 (valor de Ki de 5,2 micromolar) em concentrações que são atingidas in vivo no estado estacionário (concentração plasmática máxima de 8,1 micromolar). A potência inibidora in vitro do CYP3A4 (valor de Ki de 11,1 micromolar) e do CYP2C19 (valor de Ki de 16,4 micromolar) foi menos pronunciada.

Foi realizado um estudo de substratos sonda para avaliar o efeito de um tratamento de 14 dias com 160 mg de regorafenib na farmacocinética de substratos sonda do CYP2C8 (rosiglitazona), CYP2C9 (S-varfarina), CYP2C19 (omeprazol) e CYP3A4 (midazolam).

Dados farmacocinéticos indicam que o regorafenib pode ser administrado concomitantemente com substratos do CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 e CYP2C19 sem uma interação medicamentosa clinicamente significativa.

Antibióticos
O perfil concentração-tempo indica que o regorafenib e os seus metabolitos podem ser sujeitos a circulação enterohepática. A coadministração de antibióticos que afetam a flora do trato gastrointestinal pode interferir com a circulação enterohepática do regorafenib e pode resultar numa diminuição da exposição do regorafenib. A relevância clínica destas potenciais interações é desconhecida, mas pode causar uma diminuição da eficácia do regorafenib.

Agentes sequestrantes dos ácidos biliares
O regorafenib, M-2 e M-5 podem ser sujeitos a circulação enterohepática. Os agentes sequestrantes dos ácidos biliares tais como a colestiramina e o cholestagel podem interagir com o regorafenib formando complexos insolúveis que podem influenciar a absorção (ou reabsorção), resultando numa potencial diminuição da exposição. O significado clínico destas potenciais interações é desconhecido, mas pode resultar numa diminuição da eficácia do regorafenib.

Resumo do perfil de segurança
O perfil geral de segurança de Stivarga® tem por base dados em mais de 1.100 doentes com cancro (todos os tipos de cancro) em ensaios clínicos, incluindo 621 com CCR metastático dos quais 500 doentes foram tratados num ensaio de fase III, controlado com placebo.

As reações adversas medicamentosas mais graves em doentes aos quais foi administrado Stivarga® são lesão hepática grave, hemorragia e perfuração gastrointestinal.

As reações adversas medicamentosas mais frequentemente observadas (≥30%) em doentes aos quais foi administrado Stivarga® são astenia/fadiga, diminuição do apetite e da ingestão de alimentos, reação cutânea mão-pé, diarreia, perda de peso, infeção, hipertensão e disfonia.

Lista tabelada de reações adversas
As reações adversas medicamentosas notificadas em ensaios clínicos em doentes tratados com Stivarga® são apresentadas abaixo. São classificadas de acordo com as Classes de Sistemas de Órgãos e o termo MedDRA mais apropriado é utilizado para descrever uma certa reação e os seus sinónimos e condições relacionadas.
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Infeções e infestações
Muito frequentes: Infeção.

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e pólipos)
Raros: Queratoacantoma/ Carcinoma de células escamosas da pele.

Doenças do sangue e do sistema linfático
Muito frequentes: Trombocitopenia, Anemia.
Frequentes: Leucopenia.

Doenças endócrinas
Frequentes: Hipotiroidismo.

Doenças do metabolismo e da nutrição
Muito frequentes: Diminuição do apetite e da ingestão de alimentos.
Frequentes: Hipocaliemia, Hipofosfatemia, Hipocalcemia, Hiponatremia, Hipomagnesemia, Hiperuricemia.

Doenças do sistema nervoso
Muito frequentes: Cefaleias.
Frequentes: Tremores.
Raros: Síndrome de encefalopatia posterior reversível(SEPR).

Cardiopatias
Pouco frequentes: Enfarte do miocárdio Isquemia do miocárdio.

Vasculopatias
Muito frequentes: Hemorragia*.
Pouco frequentes: Hipertensão, Crise hipertensora.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Muito frequentes: Disfonia.

Doenças gastrointestinais
Muito frequentes: Diarreia, Estomatite.
Frequentes: Perturbações do paladar, Boca seca, Refluxo gastroesofágico, Gastroenterite.
Pouco frequentes: Perfuração gastrointestinal*, Fístula gastrointestinal.

Afeções hepatobiliares
Muito frequentes: Hiperbilirrubinemia.
Frequentes: Aumento das transaminases.
Pouco frequentes: Lesão hepática grave*#.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Muito frequentes: Reação cutânea mão-pé**, Erupção cutânea.
Frequentes: Pele seca, Alopecia, Afeção ungueal, Erupção cutânea esfoliativa.
Pouco frequentes: Eritema multiforme.
Raros: Síndrome Stevens-Johnson, Necrólise epidérmica tóxica.

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Frequentes: Rigidez musculosquelética.

Doenças renais e urinárias
Frequentes: Proteinúria.

Perturbações gerais e alterações no local de administração
Muito frequentes: Astenia/Fadiga, Dor, Febre, Inflamação das mucosas.

Exames complementares de diagnóstico
Muito frequentes: Perda de peso.
Frequentes: Aumento da amilase, Aumento da lipase, Razão normalizada internacional anormal.

* foram notificados casos fatais.
** síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar na terminologia do MedDRA.
# de acordo com os critérios de lesão hepática induzida por medicamentos (DILI - drug-induced liver injury) do grupo de trabalho de especialistas internacionais de DILI.

muito frequentes ( >1/10)
frequentes (≥1/100, <1/10)
pouco frequentes ( ≥1/1.000, <1/100)
raros ( ≥ 1/10.000, <1/1.000)

Descrição de reações adversas selecionadas
Lesões do fígado induzidas pelo fármaco (DILI) com desfecho fatal ocorreram em 3 doentes de um total de mais de 1100 doentes tratados com Stivarga® em todos os ensaios clínicos (0,3%). Dois dos doentes tiveram metástases hepáticas. A disfunção hepática nestes doentes teve início nos dois primeiros meses de terapêutica e foi caracterizada por um padrão de lesão hepatocelular com aumento das transaminases >20xLSN, seguida do aumento da bilirrubina. As biópsias hepáticas em 2 doentes revelaram necrose hepatocelular com infiltração de células inflamatórias.

No ensaio de fase III controlado com placebo em doentes com CCR metastático, a incidência total de hemorragia foi de 21,4% em doentes tratados com Stivarga® em comparação com 7,5% em doentes tratados com placebo. A maioria dos casos de acontecimentos hemorrágicos foi de gravidade ligeira a moderada (Graus 1 e 2: 19,2%), nomeadamente epistaxe (8,8%). Os acontecimentos fatais em doentes tratados com Stivarga® foram pouco frequentes (0,8%) e envolveram os tratos respiratório, gastrointestinal e genito-urinário.

No ensaio de fase III controlado com placebo em doentes com CCR metastático, as infeções foram observadas mais vezes nos doentes tratados com Stivarga®, em comparação com os doentes tratados com placebo (todos os graus: 30,8% vs. 17,0%). A maior parte das infeções em doentes tratados com Stivarga® foi de gravidade ligeira a moderada (Graus 1 e 2: 22,0%), e incluíram infeções do trato urinário (7,2%) assim como infeções fúngicas mucocutâneas e sistémicas (6,6%). Não se observaram diferenças nos desfechos fatais associados à infeção entre os grupos de tratamento (0,6% no braço de Stivarga® vs. 0,8% no braço do placebo).

No ensaio de fase III controlado com placebo em doentes com CCR metastático, a incidência total da reação cutânea mão-pé foi de 45,2% em doentes tratados com Stivarga® e de 7,1% em doentes tratados com placebo. A maioria dos casos de reação cutânea mão-pé foram de gravidade ligeira a moderada (Grau 1 e 2: 28,6%) e a maioria manifestou-se durante o primeiro ciclo de tratamento com Stivarga®.

No ensaio de fase III controlado com placebo do CCR metastático, a incidência total de hipertensão foi de 30,4% em doentes tratados com Stivarga® e de 7,9% em doentes tratados com placebo. A maioria dos casos de hipertensão em doentes tratados com Stivarga® manifestou-se durante o primeiro ciclo de tratamento e foi de gravidade ligeira a moderada (Graus 1 e 2: 22,8%). A incidência de hipertensão de Grau 3 foi de 7,6%.

No ensaio de fase III controlado com placebo em doentes com CCR metastático, a incidência total do tratamento emergente da proteinúria foi de 7,4% em doentes tratados com Stivarga®, em comparação com 2,4% em doentes tratados com placebo. Destes acontecimentos, 40,5% no braço de Stivarga® e 66,7% no braço do placebo foram notificados como não recuperados / não resolvidos.

Anomalias de testes laboratoriais:
Em geral, os testes da hormona estimulante da tiroide (TSH) demonstraram após o início >LSN de 23,1% no regorafenib e 13,3% no braço do placebo. A TSH após o início >4 vezes LSN foi notificada em 4,0% no braço do regorafenib e em nenhum doente no braço do placebo. A concentração da triiodotironina (FT3) após o início, abaixo do limite inferior do normal (

Contraindicações
- Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Advertências e Precauções

Efeitos hepáticos
- Em doentes tratados com Stivarga® foram observadas com frequência anomalias dos testes da função hepática (alanina aminotransferase [ALT], aspartato aminotransferase [AST] e bilirrubina). Numa pequena proporção de doentes foram notificadas anomalias graves dos testes da função hepática (Grau 3 a 4) e disfunção hepática com manifestações clínicas (incluindo desfecho fatal).

- Recomenda-se que sejam realizados testes da função hepática (ALT, AST e bilirrubina), antes de iniciar o tratamento com Stivarga® e a sua monitorização frequente (pelo menos em intervalos de duas semanas) durante os primeiros 2 meses de tratamento. Em seguida, deverá continuar-se a monitorização periódica pelo menos todos os meses e conforme clinicamente indicado.

- O regorafenib é um inibidor da uridina difosfato glucoronosil transferase (UGT) 1A1. Em doentes com síndrome de Gilbert pode ocorrer hiperbilirrubinemia ligeira, indireta (não conjugada).

- Em doentes nos quais se observou agravamento de testes de função hepática considerado associado ao tratamento com Stivarga® (isto é, nos casos em que não é evidente uma causa alternativa, como colestase pós-hepática ou progressão da doença), devem seguir-se os conselhos sobre alteração posológica e monitorização que constam do Quadro 2 na "Posologia".

- O regorafenib é eliminado principalmente por via hepática.
Em doentes com afeção hepática ligeira ou moderada recomenda-se a monitorização frequente da segurança geral. Não é recomendada a utilização de Stivarga® em doentes com afeção hepática grave (Child-Pugh C) uma vez que Stivarga® não foi estudado nesta população e a exposição pode estar aumentada nestes doentes.

Doentes com tumores KRAS mutado
- Em doentes com tumores KRAS mutado, foi observada uma melhoria significativa na PFS e foi documentado um efeito numericamente inferior na OS. Tendo em vista a toxicidade substancial relacionada com o tratamento, recomenda-se que os médicos avaliem cuidadosamente os benefícios e os riscos quando prescrevem regorafenib em doentes com tumores KRAs mutado.

Hemorragia
- Stivarga® foi associado a um aumento da incidência de acontecimentos hemorrágicos, alguns dos quais foram fatais. Os valores sanguíneos e os parâmetros da coagulação devem ser monitorizados em doentes com patologias com predisposição para a hemorragia e em doentes tratados com anticoagulantes (ex.: varfarina e fenprocumon) ou com outros medicamentos concomitantes que aumentam o risco de hemorragia. Na eventualidade de hemorragia grave que exija intervenção médica urgente, deve considerar-se a interrupção permanente de Stivarga®.

Isquemia cardíaca e enfarte do miocárdio
- Stivarga® foi associado a um aumento da incidência de isquemia cardíaca e enfarte do miocárdio. Foram excluídos dos ensaios clínicos doentes com angina de peito instável, ou um novo início da angina (nos 3 meses após iniciar a terapêutica com Stivarga®), enfarte do miocárdio recente (nos 6 meses após iniciar terapêutica com Stivarga®) e com insuficiência cardíaca com classificação 2 ou superior de acordo com a New York Yeart Association (NYHA).

- Os doentes com antecedentes de doença cardíaca isquémica devem ser monitorizados para deteção de sinais e sintomas clínicos de isquemia do miocárdio. Em doentes que desenvolvam isquemia cardíaca e/ou enfarte do miocárdio, recomenda-se a interrupção de Stivarga® até à sua resolução. A decisão de reiniciar a terapêutica com Stivarga® deve basear-se na avaliação cuidadosa dos potenciais benefícios e riscos para o doente, individualmente. Stivarga® deve ser interrompido permanentemente se não ocorrer resolução.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível (SEPR)
- A SEPR foi notificada associada ao tratamento com Stivarga®. Os sinais e sintomas de SEPR incluem crises convulsivas, cefaleias, alteração do estado mental, perturbações visuais ou cegueira cortical, com ou sem hipertensão associada. O diagnóstico de SEPR exige a confirmação por imagiologia cerebral. Em doentes que desenvolvam SEPR, recomenda-se a interrupção de Stivarga® juntamente com controlo da hipertensão e cuidados médicos de suporte de outros sintomas.

Perfuração e fístula gastrointestinais
- Foram notificadas perfuração e fístula gastrointestinais em doentes tratados com Stivarga®. Estes acontecimentos também são conhecidos como sendo complicações frequentes relacionadas com a doença em doentes com neoplasias intra-abdominais. Recomenda-se a interrupção de Stivarga® em doentes que desenvolvam perfuração ou fístula gastrointestinal.

Hipertensão arterial
- Stivarga® foi associado a um aumento da incidência de hipertensão arterial. A tensão arterial deve ser controlada antes de iniciar o tratamento com Stivarga®. Recomenda-se a monitorização da tensão arterial e o tratamento da hipertensão de acordo com as práticas clínicas padrão. Em casos de hipertensão grave ou persistente apesar do controlo médico adequado, tratamento deve ser interrompido temporariamente e/ou a dose diminuída de acordo com o critério do médico assistente. No caso de crises hipertensoras, Stivarga® deve ser interrompido.

Complicações da cicatrização de feridas
- Como os medicamentos com propriedades antiangiogénicas podem suprimir ou interferir com a cicatrização de feridas, recomenda-se a interrupção temporária de Stivarga® por motivos de precaução em doentes que vão ser submetidos a uma grande intervenção cirúrgica. Desta forma, a decisão de reiniciar a terapêutica com Stivarga® após uma grande intervenção cirúrgica deve basear-se na apreciação clínica relativa à cicatrização adequada da ferida.

Toxicidade dermatológica
- A reação cutânea mão-pé (HFSR / síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar) e a erupção cutânea representam as reações dermatológicas adversas ao medicamento mais frequentemente observadas com Stivarga®. As medidas preventivas da HFSR incluem controlo das calosidades e a utilização de palmilhas nos sapatos e de luvas para prevenção da carga resultante da pressão nas plantas dos pés e palmas das mãos. O controlo da HFSR pode incluir a utilização de cremes queratolíticos (ex.: cremes à base de ureia, ácido salicílico ou alfa-hidroxiácidos aplicados com moderação apenas nas zonas afetadas) e cremes hidratantes (aplicados livremente) para alívio sintomático. Deve ter-se em consideração a diminuição da dose e/ou a interrupção temporária de Stivarga® ou, em casos graves ou persistentes, a interrupção permanente de Stivarga®.

Anomalias dos testes laboratoriais bioquímicos e metabólicos
- Stivarga® foi associado a um aumento da incidência de anomalias eletrolíticas (incluindo hipofosfatemia, hipocalcemia, hiponatremia e hipocaliemia) e de anomalias metabólicas (incluindo aumentos da hormona estimulante da tiroide, da lipase e da amilase). As anomalias são geralmente de gravidade ligeira a moderada, não estão associadas a manifestações clínicas e geralmente não exigem interrupções ou diminuições da dose. Recomenda-se a monitorização dos parâmetros bioquímicos e metabólicos durante o tratamento com Stivarga® e, se necessário, a instituição de uma terapêutica de substituição apropriada de acordo com as práticas clínicas padrão. Deve ter-se em consideração a interrupção ou diminuição da dose ou a interrupção permanente de Stivarga® no caso de anomalias significativas persistentes ou recorrentes.

Informação importante sobre alguns excipientes
- Cada dose diária de 160 mg contém 2,427 mmol (ou 55,8 mg) de sódio. Esta informação deve ser tida em consideração em doentes com ingestão controlada de sódio. Cada dose diária de 160 mg contém 1,68 mg de lecitina (derivado da soja).

Mulheres com potencial para engravidar / Contraceção em homens e mulheres
As mulheres com potencial para engravidar têm de estar informadas de que o regorafenib pode causar lesão no feto.
As mulheres com potencial para engravidar e os homens férteis devem assegurar-se de que utilizam contraceção eficaz durante o tratamento e até 8 semanas após terminar a terapêutica.

Gravidez
Não existem dados sobre a utilização de regorafenib em mulheres grávidas.
Com base no seu mecanismo de ação, suspeita-se que o regorafenib causa lesão no feto quando administrado durante a gravidez. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva.
Stivarga® não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que claramente necessário e após cuidadosa avaliação dos benefícios para a mãe e do risco para o feto.

Aleitamento
Desconhece-se se o regorafenib ou os seus metabolitos são excretados no leite humano.
Em ratos, o regorafenib ou os seus metabolitos são excretados no leite. O risco para o lactente não pode ser excluído. O regorafenib pode ser nocivo para o crescimento e desenvolvimento infantil.
A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Stivarga®.

Fertilidade
Não existem dados sobre o efeito de Stivarga® na fertilidade humana. Os resultados de estudos em animais indicam que o regorafenib pode diminuir a fertilidade em machos e fêmeas.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
- Não foram realizados estudos dos efeitos de Stivarga® sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Se os doentes apresentam sintomas que afetam a sua capacidade de concentração ou de reação durante o tratamento com Stivarga®, é recomendado que não conduzam ou utilizem máquinas até que os sintomas desapareçam.

Sobredosagem
Sintomas
A dose mais elevada de Stivarga estudada clinicamente é de 220 mg por dia. As reações adversas medicamentosas observadas com mais frequência nesta dose consistiram em acontecimentos dermatológicos, disfonia, diarreia, inflamação das mucosas, boca seca, diminuição do apetite, hipertensão e fadiga.

Tratamento
Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com Stivarga. No caso de suspeita de sobredosagem, Stivarga deve ser imediatamente suspenso, devem ser instituídos os melhores cuidados de suporte por um médico e o doente deve ser observado até à estabilização clínica.