A associação medicamentosa combina dois compostos anti-hipertensores com mecanismos complementares de controlo da pressão arterial em doentes com hipertensão essencial: um antagonista do receptor da angiotensina II, o telmisartan, e um bloqueador dos canais de cálcio dihidropiridínico, a amlodipina.
A combinação destas duas substâncias tem um efeito anti-hipertensor aditivo, diminuindo a pressão arterial em maior grau do que qualquer um dos componentes isoladamente.
A associação medicamentosa uma vez por dia provoca uma diminuição efectiva e consistente da pressão arterial ao longo do intervalo terapêutico de 24 horas.

Telmisartan
O telmisartan é um antagonista activo e específico do receptor da angiotensina II (tipo AT1) por via oral. O telmisartan desloca a angiotensina II com elevada afinidade do seu local de ligação ao receptor do subtipo AT1, que é responsável pelas acções conhecidas da angiotensina II. O telmisartan não apresenta nenhuma actividade agonista parcial sobre o receptor AT1. O telmisartan liga-se selectivamente ao receptor AT1. A ligação é prolongada. O telmisartan não revela afinidade para outros receptores, incluindo o AT2 e outros receptores AT menos caracterizados. O papel funcional destes receptores não é conhecido, nem o efeito da sua possível sobrestimulação pela angiotensina II, cujos níveis são aumentados pelo telmisartan. Os níveis plasmáticos da aldosterona são diminuídos pelo telmisartan. O telmisartan não inibe a renina plasmática humana nem bloqueia os canais iónicos. O telmisartan não inibe a enzima de conversão da angiotensina (quininase II), a enzima que também degrada a bradiquinina. Assim, não se espera que potencie as reacções adversas mediados pela bradiquinina.

Após a administração da primeira dose de telmisartan, o início da actividade anti-hipertensora ocorre gradualmente dentro de 3 horas. A redução máxima da pressão arterial é geralmente atingida 4 a 8 semanas após o início do tratamento e mantém-se durante uma terapêutica prolongada.

O efeito anti-hipertensor permanece ao longo de 24 horas após a dose e inclui as últimas 4 horas antes da administração seguinte, como demonstram as medições da pressão arterial realizadas em ambulatório. Isto é confirmado por razões da concentração mínima até ao pico consistentemente acima de 80%, observados após uma dose de 40 e 80 mg de telmisartan em estudos clínicos controlados por placebo. Existe uma tendência aparente para uma relação entre a dose e o tempo de recuperação da pressão arterial sistólica (PAS) inicial. A este respeito os dados que se referem à pressão arterial diastólica (PAD) são inconsistentes.

Em doentes com hipertensão, o telmisartan reduz a pressão sanguínea sistólica e diastólica sem afectar a pulsação. A contribuição do efeito diurético e natriurético do fármaco para a sua actividade hipotensora ainda tem de ser definida. A eficácia anti-hipertensora do telmisartan é comparável à de agentes representativos de outras classes de fármacos anti-hipertensores (demonstrado em ensaios clínicos comparando o telmisartan à amlodipina, atenolol, enalapril, hidroclorotiazida e lisinopril).

Após interrupção abrupta do tratamento com telmisartan, a pressão arterial volta gradualmente aos valores anteriores ao tratamento ao longo de um período de vários dias, sem evidências de exacerbação da hipertensão.

Em ensaios clínicos, a incidência de tosse seca foi significativamente menor em doentes tratados com telmisartan do que nos tratados com inibidores da enzima de conversão da angiotensina, comparando directamente os dois tratamentos antihipertensores.

Amlodipina
A amlodipina é um inibidor do fluxo iónico do cálcio (bloqueador dos canais lentos do cálcio ou antagonista do ião cálcio) e inibe o influxo transmembranar dos iões para as células miocárdica e muscular lisa vascular. O mecanismo da acção anti-hipertensora da amlodipina é devido a um efeito relaxante directo sobre a musculatura lisa vascular, originando uma diminuição da resistência vascular periférica e da pressão arterial. Dados experimentais sugerem que a amlodipina se liga aos locais de ligação da dihidropiridina e não-dihidropiridina. A amlodipina é relativamente selectiva para os vasos, tendo um efeito mais acentuado sobre as células da musculatura lisa vascular do que sobre as células do músculo cardíaco.

Nos doentes com hipertensão, a toma única diária proporciona reduções clinicamente significativas da pressão arterial tanto na posição de decúbito como na de pé ao longo das 24 horas. Em virtude de a acção se manifestar lentamente, a hipotensão aguda não é uma característica da administração da amlodipina.

Em doentes com hipertensão com função renal normal, doses terapêuticas de amlodipina provocaram uma diminuição da resistência vascular renal e um aumento da taxa de filtração glomerular e do fluxo renal plasmático efectivo, sem alterarem a fracção de filtração ou proteinúria.

A amlodipina não tem sido associada a efeitos metabólicos adversos nem a alterações nos lípidos plasmáticos, sendo adequado o seu emprego em doentes com asma, diabetes e gota.

Uso em doentes com insuficiência cardíaca:  
Estudos hemodinâmicos e ensaios clínicos controlados que utilizaram o esforço, em doentes com insuficiência cardíaca das classes II-IV da NYHA mostraram que a amlodipina não causa deterioração clínica, avaliada pela tolerância ao esforço, fracção de ejecção ventricular esquerda e sintomatologia clínica.
Um estudo controlado com placebo (PRAISE) concebido para avaliar doentes com insuficiência cardíaca das classes III-IV da NYHA, tratados com digoxina, diuréticos e inibidores da ECA, mostrou que a amlodipina não aumentou o risco de mortalidade ou mortalidade e morbilidade combinadas, nos doentes com insuficiência cardíaca.
Num estudo de seguimento, de longo prazo e controlado por placebo (PRAISE-2) sobre a utilização da amlodipina em doentes com insuficiência cardíaca das classes III e IV da NYHA, sem sintomas clínicos ou sinais objectivos sugestivos de doença isquémica subjacente, com doses estáveis de inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs), digitálicos e diuréticos, a amlodipina não exerceu efeito sobre a mortalidade cardiovascular total. Nesta mesma população, a amlodipina foi associada a um maior número de notificações de edema pulmonar, apesar de não ter sido registada uma diferença significativa na incidência de agravamento da insuficiência cardíaca, comparativamente ao placebo.

Telmisartan/Amlodipina
Num estudo factorial multicêntrico, aleatorizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e com um grupo paralelo, com a duração de 8 semanas, em 1461 doentes com hipertensão ligeira a grave (pressão diastólica média na posição sentado ≥95 e <110 mmHg), o tratamento com cada dose combinada da associação medicamentosa originou reduções significativamente maiores da pressão diastólica e sistólica e maiores taxas de controlo do que a monoterapia com os respectivos componentes.

A associação medicamentosa mostrou reduções da pressão diastólica e sistólica relacionadas com a dose para todo o intervalo de doses de -21,8/-16,5 mmHg (40 mg/5 mg), -22,1/-18,2 mmHg (80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) e -26,4/-20,1 mmHg (80 mg/10 mg). A diminuição da pressão arterial diastólica <90 mmHg foi obtida em 71,6%, 74,8%, 82,1% e 85,3% dos doentes, respectivamente. Os valores foram ajustados por linha de base e país.

O efeito anti-hipertensor foi obtido, na maioria dos casos, no espaço de 2 semanas após o início da terapêutica. Num sub-conjunto de 1050 doentes com hipertensão moderada a grave (PAD ≥100 mmHg) 32,7 – 51,8% tiveram uma resposta suficiente à monoterapia com telmisartan ou amlodipina. As variações médias observadas na pressão sistólica/diastólica com a terapêutica combinada com amlodipina 5 mg (-22,2/-17,2 mmHg com 40 mg/5 mg; -22,5/-19,1 mmHg com 80 mg/5 mg) foram comparáveis ou maiores do que as que foram observadas com amlodipina 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) e ficaram associadas a uma taxa significativamente menor de edema (1,4% com 40 mg/5 mg; 0,5% com 80 mg/5 mg; 17,6% com amlodipina 10 mg).

A monitorização por medições da pressão arterial realizadas em ambulatório (MAPA) realizadas num sub-conjunto de 562 doentes confirmou os resultados observados com diminuições das medições clínicas da pressão arterial sistólica e diastólica consistentes ao longo de todo o período da dose (24 horas).

Num outro estudo multicêntrico, aleatoriizado, com dupla ocultação, com controlo activo e com um grupo paralelo, 1097 doentes com hipertensão ligeira a grave não adequadamente controlada com amlodipina 5 mg foram tratados com Amlodipina + Telmisartan (40 mg/5 mg ou 80 mg/5 mg) ou só com amlodipina (5 mg ou 10 mg). Após 8 semanas de tratamento, cada uma das combinações foi superior, em termos estatisticamente significativos, a ambas as doses da monoterapia com amlodipina na diminuição da pressão arterial sistólica e diastólica (-13,6/-9,4 mmHg, -15,0/-10,6 mmHg com 40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg versus -6,2/-5,7 mmHg, -11,1/-8,0 mmHg com amlodipina 5 mg e 10 mg e foram obtidas taxas mais elevadas de controlo da pressão diastólica em comparação com as respectivas monoterapias (56,7%, 63,8% com 40mg/5mg e 80mg/5mg versus 42%, 56,7% com amlodipina 5 mg e 10 mg). As taxas de edema foram significativamente menores com 40 mg/5 mg e 80 mg/5 mg do que com amlodipina 10 mg (4,4% versus 24,9%, respectivamente).

Num outro estudo multicêntrico, randomizado, com dupla ocultação, com controlo activo e com um grupo paralelo, 947 doentes com hipertensão ligeira a grave não adequadamente controlada com amlodipina 10 mg foram tratados com Amlodipina + Telmisartan (40 mg/10 mg ou 80 mg/10 mg) ou só amlodipina (10 mg). Após 8 semanas de tratamento, cada uma das combinações foi superior, em termos estatisticamente significativos, à monoterapia com amlodipina na diminuição da pressão arterial diastólica e sistólica (-11,1/-9,2 mmHg, -11,3/ -9,3 mmHg com 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg versus - 7,4/-6,5 mmHg com amlodipina 10 mg) e e foram obtidas taxas mais elevadas de normalização da pressão diastólica em comparação com a monoterapia (63,7%, 66,5% com 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg versus 51,1% com amlodipina 10 mg).

Em dois estudos correspondentes de follow-up, abertos e de longo prazo, realizados ao longo de um período superior a 6 meses, o efeito da associação medicamentosa manteve-se ao longo de todo o período do ensaio. Foi igualmente observado que alguns doentes não adequadamente controlados com Amlodipina + Telmisartan 40 mg/10 mg conseguiam uma diminuição adicional da pressão arterial com a titulação para Amlodipina + Telmisartan 80 mg/10 mg.

A incidência global de reacções adversas com Amlodipina + Telmisartan no programa de ensaios clínicos foi baixa, com apenas 12,7% dos doentes tratados a registarem reacções adversas. As reacções adversas mais frequentes foram edema periférico e tonturas. As reacções adversas notificadas estavam de acordo com as que eram esperadas tendo em conta os perfis de segurança dos componentes telmisartan e amlodipina. Não foram observadas reacções adversas novas ou mais graves. Os acontecimentos relacionados com edema (edema periférico, edema generalizado e edema) foram consistentemente menores em doentes tratados com Amlodipina + Telmisartan do que em doentes tratados com amlodipina 10 mg. No ensaio de desenho factorial, as taxas de edema foram de 1,3 % com Amlodipina + Telmisartan 40 mg/5 mg e 80 mg/5 mg, 8,8 % com Amlodipina + Telmisartan 40 mg/10 mg e 80 mg/10 mg e 18,4% com amlodipina 10 mg. Nos doentes não controlados com amlodipina 5 mg, as taxas de edema foram de 4,4% com 40 mg/5 mg e 80 mg/5 mg e 24,9% com amlodipina 10 mg.

O efeito anti-hipertensor da associação medicamentosa foi semelhante independentemente da idade e sexo, e também semelhante em doentes com e sem diabetes.

Amlodipina + Telmisartan não foi estudado em nenhuma população a não ser a dos doentes com hipertensão. Telmisartan foi estudado num estudo de grande dimensão com 25.620 doentes com elevado risco de acontecimentos cardiovasculares (ONTARGET). A amlodipina foi estudada em doentes

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão dos resultados dos estudos com Amlodipina + Telmisartan em todos os sub-grupos da população pediátrica na hipertensão.

Farmacocinética da combinação de dose fixa (CDF)
A velocidade e extensão da absorção da associação medicamentosa são equivalentes à biodisponibilidade do telmisartan e da amlodipina, quando administrados como comprimidos separados.

Absorção
A absorção do telmisartan é rápida, apesar de variar a quantidade absorvida. A biodisponibilidade absoluta média para o telmisartan é de cerca de 50%. Quando o telmisartan é tomado com alimentos, a redução na área sob a curva da concentração plasmática-tempo (AUC0-∞) do telmisartan varia desde aproximadamente 6% (dose de 40 mg) até aproximadamente 19% (dose de 160 mg). Três horas após a administração, as concentrações plasmáticas são semelhantes quer o telmisartan seja tomado em jejum ou com alimentos.

Após a administração oral de doses terapêuticas, a amlodipina é bem absorvida com picos séricos entre 6-12 horas após a dose. A biodisponibilidade absoluta varia entre 64 e 80%. A biodisponibilidade da amlodipina não é afectada pelos alimentos.

Linearidade/não-linearidade
Não se espera que a pequena redução da AUC do telmisartan provoque uma redução da eficácia terapêutica. Não existe uma relação linear entre as doses e os níveis plasmáticos. A Cmax e, em menor grau, a AUC aumentam desproporcionalmente com doses acima dos 40 mg.
A amlodipina tem uma farmacocinética linear.

Distribuição
O telmisartan liga-se extensamente às proteínas plasmáticas (>99,5 %), principalmente à albumina e à glicoproteína ácida alfa-1. O volume de distribuição médio aparente no estado estacionário (Vdss) é aproximadamente de 500 l.

O volume de distribuição da amlodipina é aproximadamente de 21 l/kg. Estudos in vitro mostraram que aproximadamente 97,5% da amlodipina circulante estão ligados às proteínas plasmáticas em doentes hipertensos.

Biotransformação
O telmisartan é metabolizado por conjugação no glucuronido do composto inicial. Não se demonstrou nenhuma actividade farmacológica para o conjugado.

A amlodipina é extensivamente (cerca de 90%) metabolizada pelo fígado em metabolitos inactivos.

Eliminação
O telmisartan é caracterizado por uma farmacocinética com diminuição biexponencial, com uma semivida terminal de eliminação >20 horas. A concentração plasmática máxima (Cmax) e, em menor grau, a área sob a curva da concentração plasmática-tempo (AUC) aumentam desproporcionalmente com a dose. Não existe evidência clínicamente relevante de acumulação de telmisartan tomado nas doses recomendadas. As concentrações plasmáticas foram superiores no sexo feminino do que no masculino, sem influência relevante sobre a eficácia.

Após administração oral (e intravenosa), o telmisartan é quase exclusivamente excretado nas fezes, principalmente sob a forma inalterada. A excreção urinária cumulativa é <1 % da dose. A depuração plasmática total (Cltot) é elevada (aproximadamente 1.000 ml/min) quando comparada com o fluxo sanguíneo hepático (cerca de 1.500 ml/min).

A eliminação da amlopidina do plasma é bifásica, com uma semi-vida plasmática terminal aproximadamente de 30 a 50 horas e está conforme com a dose de uma única toma ao dia. Os níveis plasmáticos no estado estacionário são alcançados ao fim de 7-8 dias de terapêutica consecutiva. Dez por cento da amlodipina e 60% dos metabolitos da amlodipina são excretados pela urina.

- Tratamento da hipertensão essencial em adultos:

Terapêutica adjuvante
- Amlodipina + Telmisartan é indicado em doentes adultos cuja pressão arterial não é suficientemente controlada com amlodipina.

Terapêutica de substituição
- Doentes adultos já tratados com telmisartan e amlodipina, em comprimidos separados, podem em vez disso ser tratados com Amlodipina + Telmisartan que contém as mesmas doses dos componentes.

A dose recomendada de Amlodipina + Telmisartan comprimidos é um comprimido por dia.
A dose máxima recomendada é de 80 mg/10 mg, um comprimido por dia. Amlodipina + Telmisartan está indicado para tratamento prolongado.

Terapêutica coadjuvante
Amlodipina + Telmisartan 40 mg/5 mg pode ser utilizado em doentes cuja pressão arterial não é suficientemente controlada com 5 mg de amlodipina.

Desde que clinicamente adequado, pode ser considerada a transferência directa da monoterapia para o tratamento com combinação fixa.

Os doentes tratados com 10 mg de amlodipina que registarem quaisquer reacções adversas que limitem a dose, nomeadamente edema, podem passar para Amlodipina + Telmisartan 40 mg/5 mg uma vez por dia, reduzindo a dose de amlodipina sem diminuir a resposta global anti-hipertensora esperada.

Terapêutica de substituição
Os doentes tratados com comprimidos de telmisartan e amlodipina separadamente podem, em vez disso, tomar comprimidos Amlodipina + Telmisartan contendo as mesmas doses dos componentes num só comprimido por dia, tornando o tratamento mais cómodo e aumentando a adesão.

Idosos
Não é necessário ajuste da dose no doente idoso. Existe pouca informação sobre a utilização em doentes muito idosos.

Compromisso renal
Não é necessário ajuste da dose em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada. Dispõe-se de experiência limitada em relação a doentes com insuficiência renal grave ou sujeitos a hemodiálise. Amlodipina + Telmisartan deve ser administrado com precaução a estes doentes uma vez que a amlodipina e o telmisartan não são dialisáveis.

Compromisso hepático
Amlodipina + Telmisartan deve ser administrado com precaução a doentes com insuficiência hepática moderada. A dose de telmisartan para doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada não deve exceder os 40 mg uma vez ao dia. Amlodipina + Telmisartan está contra-indicado em doentes com insuficiência hepática grave.

População pediátrica
A segurança e eficácia de Amlodipina + Telmisartan em crianças com menos de 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Administração: Via oral

- Amlodipina + Telmisartan pode ser tomado com ou sem alimentos.

- Recomenda-se que Amlodipina + Telmisartan seja tomado com um pouco de líquido.

Não foram observadas interacções entre os dois componentes destas combinações de dose fixa nos estudos clínicos.

Interacções frequentes associadas à combinação
Outros medicamentos anti-hipertensores
O efeito de redução da pressão arterial de Amlodipina + Telmisartan pode ser aumentado pela utilização concomitante de outros fármacos anti-hipertensores.

Medicamentos com potencial hipotensivo
Com base nas suas propriedades farmacológicas, pode esperar-se que os seguintes fármacos potenciem os efeitos hipotensivos de todos os anti-hipertensores incluindo Amlodipina + Telmisartan: baclofeno, amifostina, neurolépticos ou antidepressivos. Adicionalmente, a hipotensão ortostática pode ser agravada pelo álcool.

Corticosteróides (via sistémica)
Redução do efeito anti-hipertensor.

Interacções associadas ao telmisartan
Utilizações concomitantes não recomendadas
Diuréticos poupadores de potássio ou suplementos de potássio
Os antagonistas do receptor da angiotensina II, tais como o telmisartan, atenuam a perda de potássio induzida pelos diuréticos. Os diuréticos poupadores de potássio, como por exemplo, a espironolactona, a eplerenona, o triamtereno, ou a amilorida, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio podem levar a um aumento significativo do potássio sérico. Se a administração concomitante é indicada devido a hipocaliémia documentada, estes fármacos deverão ser utilizados com precaução e o potássio sérico frequentemente monitorizado.

Lítio
Foram notificados aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio e toxicidade, durante a administração concomitante de lítio com inibidores da enzima de conversão da angiotensina e com antagonistas do receptor da angiotensina II, incluindo o telmisartan. Caso esta associação seja necessária, recomenda-se a monitorização cuidadosa dos níveis séricos de lítio.
 

Utilizações concomitantes que requerem precaução
Fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs)
Os AINEs (como sejam o ácido acetilsalicílico em regimes posológicos anti-inflamatórios, os inibidores da COX-2 e os AINEs não selectivos) podem diminuir o efeito anti-hipertensor dos antagonistas do receptor da angiotensina II.
Em alguns doentes com função renal comprometida (por exemplo, doentes desidratados ou idosos com função renal comprometida), a administração conjunta de antagonistas do receptor da angiotensina II e de medicamentos que inibam a ciclo-oxigenase pode resultar na deterioração posterior da função renal, incluindo possível falência renal aguda, que é geralmente reversível. Deste modo, a administração concomitante destes fármacos deve ser feita com precaução, especialmente nos idosos. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deve-se considerar a monitorização da função renal uma vez iniciada a terapêutica concomitante e, depois, periodicamente.

Ramipril
Num estudo clínico, a administração concomitante de telmisartan e ramipril provocou um aumento da AUC0-24 e Cmax do ramipril e ramiprilato até 2,5 vezes. Não é conhecida a relevância clínica desta observação.

Interacções associadas à amlodipina
Utilizações concomitantes que requerem precaução
Inibidores do CYP3A4
Com a utilização concomitante com o inibidor do CYP3A4, a eritromicina em doentes jovens e diltiazem em doentes idosos, respectivamente, a concentração sérica de amlodipina aumentou 22% e 50 %, respectivamente. No entanto, a relevância clínica deste resultado não está completamente esclarecida. Não pode afastar-se a hipótese de inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, ritonavir) poderem aumentar mais as concentrações séricas da amlodipina do que o diltiazem. A amlodipina deve ser utilizada com precaução quando associada a inibidores do CYP3A4. Não foram, contudo,notificados quaisquer acontecimentos adversos atribuíveis a esta interacção.

Indutores do CYP3A4
Não há dados disponíveis sobre o efeito dos indutores do CYP3A4 sobre a amlodipina. A utilização concomitante de indutores do CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, Hypericum perforatum) pode originar uma menor concentração sérica de amlodipina.

A ser considerado na utilização concomitante
Outros
A amlodipina tem sido administrada, em segurança, com digoxina, varfarina, atorvastatina, sildenafil, antiácidos (gel de hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, simeticona), cimetidina, ciclosporina, antibióticos e hipoglicemiantes. Quando se utilizou concomitantemente amlodipina e sildenafil, cada um dos agentes exerceu o seu efeito hipotensivo independente.

Informações adicionais
A administração concomitante de 240 ml de sumo de toranja com uma dose oral única de amlodipina 10 mg em 20 voluntários saudáveis não teve qualquer efeito significativo sobre as propriedades farmacocinéticas da amlodipina.

Combinação de dose fixa
As reacções adversas mais frequentes incluem tonturas e edema periférico. Muito raramente pode ocorrer síncope grave (menos de 1 caso por cada 1.000 doentes).

A segurança e tolerabilidade de Amlodipina + Telmisartan foram avaliadas em cinco estudos clínicos controlados com mais de 3500 doentes, dos quais mais de 2500 foram tratados concomitantemente com telmisartan e amlodipina.

Infecções e infestações
raros (≥1/10.000 a <1/1.000) cistite

Perturbações do foro psiquiátrico
raros (≥1/10.000 a <1/1.000) depressão, ansiedade, insónia

Doenças do sistema nervoso
frequentes (≥1/100 a <1/10) tonturas
pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100) sonolência, cefaleias, parestesias
raros (≥1/10.000 a <1/1.000) síncope neuropatia periférica, hipoestesia, disgeusia, tremor

Afecções do ouvido e do labirinto
pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100) vertigens

Cardiopatias
pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100) bradicardia, palpitações

Vasculopatias
pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100) hipotensão, hipotensão ortostática, rubor

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100) tosse

Doenças gastrintestinais
pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100) dores abdominais, diarreia, náuseas
raros (≥1/10.000 a <1/1.000) vómitos, hipertrofia gengival, dispepsia, secura da boca

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100) prurido
raros (≥1/10.000 a <1/1.000) eczema, eritema, erupção cutânea

Afecções musculo-esqueléticas e dos tecidos conjuntivos
pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100) artralgia, espasmos musculares (cãibras nas pernas), mialgia
raros (≥1/10.000 a <1/1.000) dor nas costas, dor nas extremidades (dores nas pernas)

Doenças renais e urinárias
raros (≥1/10.000 a <1/1.000) noctúria

Sistema reprodutor e distúrbios mamários
pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100) disfunção eréctil

Perturbações gerais e alterações no local de administração
frequentes (≥1/100 a <1/10) edema periférico
pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100) Astenia, dor torácica, fadiga, edema
raros (≥1/10.000 a <1/1.000) mal-estar

Exames complementares de diagnóstico
pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100) aumento das enzimas hepáticas
raros (≥1/10.000 a <1/1.000) aumento do ácido úrico sérico

Informações adicionais sobre os componentes individuais
As reacções adversas anteriormente notificadas com um dos componentes individuais (telmisartan ou amlodipina) podem ser também reacções adversas potenciais com Amlodipina + Telmisartan, mesmo que não tenham sido observados em ensaios clínicos ou após a introdução no mercado.

Telmisartan
Infecções e infestações
Pouco frequente Infecção do tracto respiratório superior, incluindo faringite e sinusite, infecção do tracto urinário, incluindo cistite
Raro Sépsis incluindo casos fatais

Doenças do sangue e do sistema linfático
Pouco frequente: Anemia
Raro: Trombocitopenia, eosinofilia

Doenças do sistema imunitário
Raro: Hipersensibilidade, reacção anafiláctica

Perturbações da nutrição e do metabolismo
Pouco frequente: Hipercaliémia

Afecções oculares
Raro: Perturbações visuais

Cardiopatias
Raro: Taquicardia

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Pouco frequente: Dispneia

Doenças gastrintestinais
Pouco frequente: Flatulência
Raro: Desconforto gástrico

Doenças hepato-biliares
Raro: Alterações da função hepática, perturbações hepáticas

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Pouco frequente: Hiperhidrose
Raro: Angioedema, erupção medicamentosa, erupção cutânea tóxica, urticária

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Raro: Dor tendinosa (sintomas semelhantes aos de tendinite)

Doenças renais e urinárias
Pouco frequente: Insuficiência renal incluindo insuficiência renal aguda

Perturbações gerais e alterações no local de administração
Raro: Síndrome gripal

Exames complementares de diagnóstico
Pouco frequente: Elevação da creatinina sérica
Raro: Elevação da creatinina fosfoquinase sérica Diminuição da hemoglobina

Amlodipina
Doenças do sangue e do sistema linfático
Muito raro: leucocitopenia, trombocitopenia

Doenças do sistema imunitário
Muito raro: hipersensibilidade

Perturbações da nutrição e do metabolismo
Muito raro: hiperglicémia

Perturbações do foro psiquiátrico
Pouco frequente: alterações do humor
Raro: confusão

Doenças do sistema nervoso
Pouco frequente: parestesia
Muito raro: neuropatia periférica, síndrome extrapiramidal

Afecções oculares
Pouco frequente: perturbação visual

Afecções do ouvido e do labirinto
Pouco frequente: zumbidos

Cardiopatias
Muito raro: enfarte do miocárdio, arritmia, taquicardia ventricular, fibrilhação auricular

Vasculopatias
Muito raro: vasculite

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Pouco frequente: dispneia, rinite

Doenças gastrintestinais
Pouco frequente: alterações dos hábitos intestinais
Muito raro: pancreatite, gastrite

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Pouco frequente: alopécia, púrpura, descoloração da pele, hiperidrose
Muito raro: angioedema, eritema multiforme, urticária, dermatite exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, fotossensibilidade

Doenças renais e urinárias
Pouco frequente: mictúria, polaquiúria

Doenças dos orgãos genitais e da mama
Pouco frequente: ginecomastia

Perturbações gerais e alterações no local de administração
Pouco frequente: dor

Exames complementares de diagnóstico
Pouco frequente: aumento de peso, perda de peso

Contraindicações
- Hipersensibilidade à substância activa, a derivados da di-hidropiridina ou a qualquer um dos excipientes
- Segundo e terceiro trimestres da gravidez
- Perturbações obstrutivas biliares e compromisso hepático grave
- Choque (incluindo choque cardiogénico) 
- Hipotensão grave  
- Obstrução da fracção de ejecção ventricular esquerda (por exemplo, estenose aórtica de grau elevado)
- Insuficiência cardíaca hemodinamicamente instável após enfarte aguda do miocárdio 

Advertências e Precauções
Gravidez
Os antagonistas dos receptores da angiotensina II não devem ser iniciados durante a gravidez. Nas doentes que planeiem engravidar o tratamento deve ser alterado para anti-hipertensores cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido, a não ser em situações em que a manutenção da terapêutica com antagonistas dos receptores da angiotensina II seja considerada essencial. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com antagonistas dos receptores da angiotensina II deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa.

Insuficiência hepática
O telmisartan sofre eliminação predominantemente biliar. Poderá prever-se uma diminuição da depuração hepática do telmisartan em doentes com doenças obstrutivas biliares ou insuficiência hepática. Além disso, como acontece com todos os antagonistas dos canais de cálcio, a semi-vida da amlodipina é prolongada em doentes com disfunção hepática, não tendo sido estabelecidas recomendações sobre a posologia apropriada.
Amlodipina + Telmisartan deverá ser usado com precaução nestes doentes.

Hipertensão vascular renal
Existe um risco aumentado de hipotensão e insuficiência renal graves quando doentes com estenose arterial bilateral renal ou estenose da artéria para o único rim funcionante são tratados com fármacos que afectam o sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Insuficiência renal e transplante renal
Quando Amlodipina + Telmisartan é utilizado em doentes com compromisso da função renal, recomenda-se monitorização periódica dos níveis séricos de potássio e creatinina. Não há experiência sobre a administração de Amlodipina + Telmisartan em doentes com transplante renal recente. O telmisartan e a amlodipina não são dialisáveis.

Hipovolémia intravascular
Pode ocorrer hipotensão sintomática, especialmente após a primeira dose em doentes com depleção do volume e/ou do sódio devido a terapêutica diurética intensiva, restrição de sal na dieta, diarreia ou vómitos. Estas condições devem ser corrigidas antes da administração de telmisartan. Se ocorrer hipotensão com Amlodipina + Telmisartan, o doente deve ser colocado em decúbito dorsal e, se necessário, deverá ser-lhe administrada uma perfusão intravenosa de solução salina normal. O tratamento pode continuar depois de a tensão arterial estar estabilizada.

Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona
Foram notificados casos de hipotensão, síncope, hipercaliémia e alteração da função renal (incluindo insuficiência renal aguda) em indivíduos susceptíveis, como consequência da inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona, principalmente quando se administram concomitantemente medicamentos que afectam este sistema.

Amlodipina + Telmisartan pode ser administrado com outros medicamentos anti-hipertensores, mas não se recomenda o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (por exemplo, adicionando um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA) a um antagonista do receptor da angiotensina II) em doentes já com a tensão arterial controlada, devendo por isso limitar-se a casos identificados individualmente, com uma monitorização rigorosa da função renal.

Outras situações com estimulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona
Em doentes cujo tónus vascular e função renal dependem predominantemente da actividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (p.ex. doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave ou doença renal subjacente, incluindo estenose da artéria renal), o tratamento com fármacos que afectam este sistema foi associado a hipotensão aguda, hiperazotémia, oligúria ou, raramente, a insuficiência renal aguda.

Aldosteronismo primário
Os doentes com aldosteronismo primário por norma não responderão a fármacos anti-hipertensores que actuam através da inibição do sistema renina-angiotensina. Assim, não é recomendado o uso de telmisartan.

Estenose das válvulas aórtica e mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva
Tal como com outros vasodiladatores, é indicado um cuidado especial em doentes que sofrem de estenose aórtica ou da válvula mitral, ou com cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.

Angina instável, enfarte agudo do miocárdio
Não há dados que apoiem a utilização de Amlodipina + Telmisartan em doentes com angina instável e durante ou num prazo de um mês após enfarte do miocárdio.

Insuficiência cardíaca
Num estudo de longo prazo controlado com placebo (PRAISE-2) sobre a utilização de amlodipina em doentes com insuficiência cardíaca das classes III e IV da NYHA de etiologia não-isquémica, a amlodipina foi associada a um maior número de notificações de edema pulmonar, apesar de não ter sido registada uma diferença significativa na incidência do agravamento da insuficiência cardíaca, comparativamente ao placebo.

Hipercaliémia
A utilização de fármacos que afectem o sistema renina-angiotensina-aldosterona pode causar hipercaliémia. A hipercaliémia pode ser fatal em idosos, em doentes com insuficiência renal, em doentes diabéticos, em doentes que estejam a ser tratados concomitantemente com outros fármacos susceptíveis de aumentar os níveis de potássio, e/ou em doentes com acontecimentos intercorrentes. A relação benefício/risco deve ser avaliada antes de se considerar o uso concomitante de fármacos que afectam o sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Os principais factores de risco para a hipercaliémia a ser considerados são:
- Diabetes mellitus, compromisso renal, idade (>70 anos)
- Associação com um ou mais fármacos que afectam o sistema renina-angiotensina-aldosterona e/ou suplementos de potássio. Os fármacos ou classes terapêuticas de fármacos que podem induzir hipercaliémia são substitutos do sal contendo potássio, diuréticos poupadores de potássio, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs), antagonistas do receptor da angiotensina II, fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs, incluindo os inibidores selectivos da COX-2), heparina, imunossupressores (ciclosporina ou tacrolimus) e trimetoprim.
- Acontecimentos intercorrentes, em particular desidratação, descompensação cardíaca aguda, acidose metabólica, deterioração da função renal, deterioração súbita da condição renal (por exemplo, doenças infecciosas), lise celular (por exemplo, isquémia aguda a nível dos membros, rabdomiólise, trauma generalizado).

Nestes doentes recomenda-se a monitorização cuidadosa dos níveis séricos de potássio.

Sorbitol
Este medicamento contém sorbitol (E420). Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem tomar Amlodipina + Telmisartan.

Outros
Tal como com qualquer medicamento anti-hipertensor, a diminuição excessiva da pressão arterial em doentes com cardiomiopatia isquémica ou doença cardiovascular isquémica pode resultar num enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral.

Gravidez
Não existem dados suficientes sobre a utilização de Amlodipina + Telmisartan em mulheres grávidas. Não foram efectuados estudos de toxicidade reprodutiva em animais com Amlodipina + Telmisartan.

Telmisartan
Não se recomenda a utilização de antagonistas dos receptores da angiotensina II durante o primeiro trimestre da gravidez. A utilização de antagonistas dos receptores da angiotensina II é contra-indicada durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez.

Estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva.
A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos IECAs durante o primeiro trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. Enquanto não existem dados de estudos epidemiológicos controlados relativos ao risco associado aos antagonistas dos receptores da angiotensina II, os riscos para esta classe de fármacos poderão ser semelhantes.

A não ser que a manutenção do tratamento com antagonistas dos receptores da angiotensina II seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com antagonistas dos receptores da angiotensina II deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa.

A exposição a antagonistas dos receptores da angiotensina II durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em seres humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliémia). No caso de a exposição a antagonistas dos receptores da angiotensina II ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio. Os lactentes cujas mães estiveram expostas a antagonistas dos receptores da angiotensina II devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão.

Amlodipina
Dados de um número limitado de mulheres grávidas expostas à amlodipina não indicam que a amlodipina ou outros antagonistas dos receptores de cálcio tenham um efeito nocivo na saúde do feto. No entanto, pode existir um risco de trabalho de parto prolongado.

Aleitamento
Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de telmisartan e/ou amlodipina durante a amamentação, não é recomendado o tratamento com Amlodipina + Telmisartan, sendo preferíveis terapêuticas alternativas cujo perfil de segurança durante o amamentação esteja melhor estabelecido, particularmente durante o amamentação de recém-nascidos ou prematuros.

Fertilidade
Foram observadas alterações bioquímicas reversíveis na secção da cabeça dos espermatozóides que podem dificultar a fecundação, em estudos pré-clínicos e in vitro com bloqueadores dos canais de cálcio. Não foi estabelecida a sua relevância clínica. 

Pacientes que conduzem ou operam maquinaria
Não foram realizados estudos relativos aos efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Contudo, os doentes devem ser avisados de que poderão ocorrer reacções adversas como síncope, sonolência, tonturas ou vertigens durante o tratamento. Por isso, recomenda-se precaução, quando os doentes conduzirem ou operarem máquinas. Se os doentes tiverem reacções adversas, deverão evitar tarefas potencialmente perigosas, como conduzir ou operar máquinas.

Sobredosagem
Sintomas
Espera-se que os sinais e sintomas de sobredosagem estejam em linha com uma exacerbação dos efeitos farmacológicos. As manifestações mais proeminentes de sobredosagem com telmisartan serão previsivelmente hipotensão e taquicardia; também têm sido notificados bradicardia, tonturas, aumento da creatinina sérica e insuficiência renal aguda.
A sobredosagem com amlodipina pode provocar vasodilatação periférica excessiva e possivelmente taquicardia reflexa. Foi notificada uma acentuada e provavelmente prolongada hipotensão sistémica, incluindo choque fatal.

Tratamento
O doente deverá ser objecto de uma monitorização rigorosa e a terapêutica deverá ser sintomática e de suporte. A abordagem depende do período de tempo desde a ingestão e da gravidade dos sintomas. Entre as medidas sugeridas incluem-se a indução do vómito e/ou lavagem gástrica. O carvão activado pode ser útil no tratamento da sobredosagem quer com telmisartan, quer com amlodipina.
Os electrólitos séricos e os níveis de creatinina deverão ser monitorizados com frequência.
Se ocorrer hipotensão, o doente deverá ser deitado em decúbito dorsal com elevação das extremidades, procedendo-se à administração rápida de suplementos de sal e volume. Deve ser instituído tratamento de suporte. O gluconato de cálcio intravenoso pode ser benéfico na resolução dos efeitos do bloqueio dos canais de cálcio. O telmisartan e a amlodipina não são removidos por hemodiálise.