O efeito contraceptivo das pílulas contraceptivas baseia-se na interacção de vários factores, sendo os mais importantes a inibição da ovulação e as alterações nas secreções do colo do útero. Para além de proteger da gravidez, as pílulas contraceptivas têm várias qualidades positivas que, quando comparadas com os seus aspectos negativos, são úteis de se saber quando se está a tomar uma decisão sobre prevenção da gravidez. O ciclo menstrual torna-se mais regular, a menstruação é frequentemente menos dolorosa e as hemorragias não são tão fortes. Este último aspecto pode contribuir para reduzir a ocorrência de deficiência de ferro. Para além disto, foi demonstrado que as pílulas contraceptivas de elevada dosagem (50 µg de etinilestradiol) reduzem o risco de tumores fibroquísticos da mama, quistos do ovário, anexite, gravidez ectópica, assim como, de cancro do endométrio e do ovário. Não foi ainda confirmado se isto também se aplica a pílulas contraceptivas de baixa dosagem.

Etinilestradiol

Absorção:
O etinilestradiol, é rápida e completamente absorvido a partir do tracto gastrointestinal.
A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 40-60%. A concentração sérica máxima é a tingida após 1-2 horas.

Distribuição:
O etinilestradiol liga-se fortemente à albumina sérica (aproximadamente 98%). O etinilestradiol induz um aumento nas concentrações plasmáticas das proteínas transportadoras de hormonas sexuais (SHBG). O estado estacionário é atingido durante a segunda metade do ciclo de tratamento quando os níveis séricos são cerca de 30-50% superiores (comparativamente à toma única).

Metabolismo:
O etinilestradiol sofre conjugação pré-sistémica a nível da mucosa do intestino delgado e do fígado, bem como circulação entero-hepática. A hidroxilação na posição 2 pelas enzimas do citocromo P450 é a principal reacção oxidativa. Formam-se vários metabolitos hidroxilados e metilados que se apresentam na forma livre e na forma conjugada com glucuronidos e sulfatos.

Eliminação:
A diminuição dos níveis séricos ocorre em duas fases. A semi-vida terminal do etinilestradiol é de aproximadamente 16-18 horas. Os metabolitos são excretados em maior percentagem nas fezes do que na urina.

Gestodeno

Absorção:
O gestodeno é rápida e completamente absorvido a partir do tracto gastrointestinal. A biodisponibilidade absoluta é de cerca de 99%. A concentração sérica máxima é atingida 1 hora após a ingestão.

Distribuição:
O gestodeno liga-se principalmente à globulina de ligação às hormonas sexuais-SHBG (50-70%) e em menor percentagem à albumina sérica. Apenas 1-2% da concentração sérica total do fármaco se apresenta como esteróide livre. Após a administração repetida ocorre acumulação plasmática, atingindo-se o estado estacionário durante a segunda metade do ciclo de tratamento.

Metabolismo:
O gestodeno é completamente metabolizado por redução do grupo 3-ceto e da duplaligação delta-4 e ainda por vários passos metabólicos oxidativos.
O gestodeno não altera significativamente a cinética do etinilestradiol.

Eliminação:
A semi-vida terminal do gestodeno é de 16-18 horas após administração repetida. Os metabolitos são excretados em maior percentagem na urina do que nas fezes.

- Contracepção oral.

ANTICONCEPTIVOS MONOFÁSICOS
- As 21 pílulas correspondentes ao ciclo tem a mesma quantidade de estrogénio e progestagénio.
- Ocasionam maior retenção hidrosalina que os praparados trifásicos.
- Os preparados de mais recente aparição contem gestodeno ou desogestrel, gestagénios de terceira geração que às suas vantagens bioquímicas e farmacológicas acrescentam maior potencia como inibidor da ovulação ( ainda que se associam a um aumento do risco de tromboembolismo com respeito aos gestagénios de segunda geração).

Posologia (geral) dos anticonceptivos monofásicos (posologia oral)
- Iniciar a administração no primeiro dia da mestruação (dia 1) do ciclo.
- Tomar 1 comprimido cada 24 horas, preferivelmente ao deitar-se, durante 21 dias, seguido de 7 dias de descanso.
- Depois de um aborto ou parto esperar até à primeira menstruação.

Posologia Harmonet®
Como tomar Harmonet®
Tomar um comprimido por dia, sempre à mesma hora, seguindo a ordem indicada no blister, durante 21 dias consecutivos. O blister seguinte deverá ser iniciado após um intervalo livre de7 dias, durante o qual ocorrerá a hemorragia de privação que surge, normalmente, decorridos 2-3 dias após a toma do último comprimido e pode não ter terminado quando se iniciar um novo blister.

Como iniciar a toma de Harmonet®
• Ausência de contracepção hormonal no mês anterior
Harmonet® deve ser iniciado no primeiro dia do ciclo menstrual (i.e., no primeiro dia da hemorragia menstrual). Harmonet® pode também ser iniciado entre o 2º e o 7º dia do ciclo menstrual; neste caso, no entanto, recomenda-se a utilização de um método contraceptivo não hormonal adicional (tal como preservativo e espermicida) durante os primeiros 7 dias de tomados comprimidos.

• Mudança de outro contraceptivo oral de associação (COA) para Harmonet®
A mulher deve iniciar o Harmonet®, de preferência, no dia seguinte à toma do último comprimido activo do contraceptivo oral anterior, podendo iniciar-se o mais tardar no dia seguinte ao intervalo livre da toma habitual do contraceptivo oral anterior ou à toma do último comprimido inactivo do contraceptivo oral anterior.

• Mudança de um contraceptivo contendo apenas um progestagénio (mini-pílula, injecção,implante)
A mulher pode mudar da mini-pílula em qualquer dia, iniciando o Harmonet® no dia seguinte.
No caso da remoção de um implante, o Harmonet® deve ser iniciado no dia da sua remoção ou, no caso de uma injecção, no dia programado para a próxima injecção. Em todas estas situações, a mulher deve ser instruída no sentido de utilizar um método contraceptivo não hormonal adicional durante os primeiros 7 dias de toma dos comprimidos.

• Após um aborto ocorrido no primeiro trimestre
A mulher pode iniciar de imediato a toma de Harmonet®, não sendo necessárias, nestes casos, quaisquer medidas contraceptivas adicionais.

• Após o parto ou após aborto ao segundo trimestre
Dado que o período pós-parto imediato está associado a um risco acrescido de tromboembolismo, a toma de COA não deve ser iniciada antes do 28º dia após o parto nas mulheres que não estão a amamentar, ou após aborto ao segundo trimestre. A mulher deve ser aconselhada a utilizar um método contraceptivo não hormonal adicional nos primeiros 7 diasde toma dos comprimidos. No entanto, se a mulher já teve relações sexuais, deve excluir-se aexistência de gravidez antes de iniciar Harmonet® ou aguardar o reinício do ciclo menstrual.

Como proceder em caso de esquecimento de um ou mais comprimidos
- A protecção contraceptiva pode diminuir em caso de esquecimento, particularmente quando o esquecimento se prolonga para além dos dias de intervalo livre de toma.

• Se se verificar o esquecimento de um comprimido no horário habitual, a sua toma deverá ser feita, logo que possível, durante as 12 horas seguintes. Os restantes comprimidos deverão ser tomados como habitualmente.

• Se se verificar o esquecimento de um comprimido por um período superior a 12 horas após o horário habitual ou se for esquecido mais do que um comprimido, a protecção contraceptivapoderá estar reduzida. O último comprimido esquecido deverá ser tomado o mais rapidamente possível, mesmo que tal implique a toma de dois comprimidos no mesmo dia. Os restantes comprimidos devem ser tomados como habitualmente. Recomenda-se a utilização adicionalde um método de contracepção não hormonal nos 7 dias seguintes.

• Se os 7 dias durante os quais é necessário utilizar um método contraceptivo adicional ultrapassarem o dia da toma do último comprimido do blister que está a ser utilizado, o próximo blister deve ser iniciado assim que o actual termine, não devendo ser feito qualquer intervalo entre os dois blisteres. Deste modo, previne-se um intervalo prolongado na toma dos comprimidos, o que poderia aumentar o risco de ocorrer uma ovulação de escape. A mulher só deverá ter hemorragia de privação depois de concluir o segundo blister de Harmonet®.

Administração: Via Oral

- Os comprimidos devem ser tomados todos os dias, aproximadamente, à mesma hora, com um copo de agua.

Medicamentos indutores enzimáticos
As interacções medicamentosas que resultam num aumento da depuração das hormonas sexuais podem provocar hemorragias de privação e insucesso contraceptivo. Isto foi estabelecido com as hidantoínas, os barbitúricos, a primidona, a carbamazepina e a rifampicina; também se suspeita da oxcarbazepina, do topiramato, da griseofulvina, do felbamato e do ritonavir. O mecanismo responsável por esta interacção parece ter por base as propriedades indutoras das enzimas hepáticas destes medicamentos. Geralmente só se observa indução máxima das enzimas 2-3 semanas após o início do tratamento, mas pode persistir durante pelo menos 4 semanas após o fim do tratamento.
Também foi comunicado insucesso contraceptivo com antibióticos como a ampicilina e as tetraciclinas. O mecanismo desta acção ainda não foi elucidado.
As mulheres a fazerem um tratamento a curto prazo com qualquer um dos grupos acima mencionados ou com medicamentos individuais, devem utilizar temporariamente um método de barreira juntamente com as pílulas contraceptivas, ou seja, durante o período de tempo em que tanto o medicamento em causa como as pílulas contraceptivas são tomadas, bem como durante 7 dias após a descontinuação do mesmo.
As mulheres tratadas com rifampicina devem utilizar um método de barreira juntamente com as pílulas contraceptivas durante o período de tempo durante o qual são tratadas com rifampicina, assim como durante 28 dias após cessação da rifampicina.
Se a toma concomitante de outro medicamento se prolongar para além do número de comprimidos na embalagem de pílulas contraceptivas, a mulher deve iniciar a embalagem seguinte sem fazer o período habitual sem comprimidos.
As utentes a longo prazo destes medicamentos que induzem as enzimas hepáticas devem ser aconselhadas a utilizarem outras medidas contraceptivas.

Hypericum perforatum
As doentes a serem tratadas com a associação anticonceptiva não devem utilizar simultaneamente produtos/medicamentos alternativos contendo Hypericum perforatum (hipericão), pois estes podem levar a perda do efeito contraceptivo. Foram reportadas hemorragias de privação e gravidezes indesejáveis.
O Hypericum perforatum (hipericão) aumenta a quantidade de enzimas que metabolizam os medicamentos, por indução enzimática. O efeito da indução enzimática pode durar pelo menos 1-2 semanas após o final do tratamento com hipericão.

Efeitos dos COCs sobre outros fármacos
Os contraceptivos orais podem interferir com o metabolismo de outros fármacos. De acordo com isto, as concentrações plasmáticas e tecidulares pode ser afectadas (por ex., ciclosporina, lamotrigina).

Análises clínicas
A utilização de esteróides contraceptivos pode influenciar os resultados de certas análisesclínicas, incluindo os parâmetros bioquímicos referentes à função hepática, tiroideia, supra-renal e renal; os níveis plasmáticos de proteínas (de transporte), tais como, a globulina de ligação aos corticosteróides e fracções lipídicas/lipoproteicas; parâmetros referentes ao metabolismo dos hidratos de carbono e parâmetros referentes à coagulaçãoe fibrinólise. As alterações geralmente permanecem nos intervalos normais de referência.

As reações adversas medicamentosas (ADRs) (> 1/10) mais frequentemente reportadas são menstruação irregular, náuseas, aumento de peso, dor mamária à palpação e cefaleias. Estas geralmente ocorrem no início da terapêutica e são transitórias.

Neoplasias benignas,malignas e não especificadas (incluindo quistos e polipos)
Pouco frequentes e raros, >1/10000 a <1/1000: Cancro da mama. Adenoma hepático. Neoplasia hepática maligna. Carcinoma do colo do útero

Doenças do metabolismo e nutrição
Frequentes, >1/100 a <1/10: Retenção de líquidos
Pouco frequentes e raros, > 1/10000 a <1/1000: Hiperlipidemia

Perturbações do foro psiquiátrico
Frequentes, >1/100 a <1/10: Alterações da libido. Depressão. Nervosismo

Doenças do sistema nervoso
Muito frequentes>1/10: Cefaleias
Frequentes, >1/100 a <1/10: Enxaqueca
Pouco frequentes e raros, >1/10000 a <1/1000: Coreia

Afeções oculares
Frequentes, >1/100 a <1/10: Alterações da córnea. Distúrbios visuais

Afeções do ouvido e do labirinto
Pouco frequentes e raros, >1/10000 a <1/1000: Otosclerose

Vasculopatias
Pouco frequentes e raros, >1/10000 a <1/1000: Hipertensão. Tromboembolismo venoso. Doenças tromboembólicas arteriais. Embolia

Doenças gastrointestinais
Muito frequentes>1/10: Náuseas
Frequentes, >1/100 a <1/10: Vómitos. Pancreatite

Afeções hepatobiliares
Pouco frequentes e raros, >1/10000 a <1/1000: Colelitíase

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Frequentes, >1/100 a <1/10: Acne
Pouco frequentes e raros, >1/10000 a <1/1000: Cloasma

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Pouco frequentes e raros, >1/10000 a <1/1000: Lúpus eritematoso sistémico

Doenças dos órgãos genitais e da mama
Muito frequentes > 1/10: Menstruação irregular. Dor mamária à palpação
Frequentes, > 1/100 a <1/10: Amenorreia. Hipomenorreia

Perturbações gerais e alterações no local de administração
Frequentes, >1/100 a <1/10: Irritabilidade

Exames complementares de diagnóstico
Muito frequentes >1/10: Aumento de peso
Frequentes, >1/100 a <1/10: Esfregaço vaginal com alterações

Os seguintes acontecimentos adversos graves foram reportados em mulheres a utilizarem COCs
- Tromboembolismo venoso, i.e. trombose profunda da perna ou venosa pélvica e embolia pulmonar.
- Doenças tromboembólicas arteriais
- Cancro do colo do útero
- Tumores hepáticos
- Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: cloasma.

A frequência de diagnóstico do cancro da mama é muito ligeiramente aumentada entre utentes de COCs. Como o cancro da mama é raro em mulheres com menos de 40 anos de idade, o número em excesso é baixo em relação ao risco global de cancro da mama. A relação em relação à utilização de COCs é desconhecida.

Contraindicações
- Tromboembolismo venoso ou história clínica de tromboembolismo venoso (trombose das veias profundas, embolia pulmonar) com ou sem factores de risco
- Tromboembolismo arterial ou história clínica de tromboembolismo arterial, em particular, enfarte do miocárdio, doença vascular cerebral
- Factores de risco consideráveis ou múltiplos de trombose venosa ou arterial
- Sintomas pródromos anteriores de trombose (por ex. isquemia cerebral transitória, angina de peito)
- Distúrbios cardiovasculares, i.e. doenças cardíacas, valvulopatia, distúrbios arrítmicos
- Hipertensão grave
- Diabetes complicada com micro ou macroangiopatia
- Afecção ocular de origem vascular
- Diagnóstico ou suspeita de tumores malignos da mama
- Diagnóstico ou suspeita de tumores malignos do endométrio ou outras doenças neoplásicas dependentes de estrogénios
- Doenças hepáticas graves ou recentes, desde que os testes de função hepática não estejam normalizados
- Tumores hepáticos benignos ou malignos, presentes ou anteriores
- Hemorragia vaginal não diagnosticada
- Enxaqueca com sintomas neurológicos focaisGravidez ou suspeita de gravidez
- Hipersensibilidade às substâncias activas ou a qualquer dos excipientes


Advertências e Precauções

Avaliação e exames antes de iniciar a toma dos contraceptivos orais combinados
- Antes de se iniciar ou retomar o tratamento com contraceptivos orais combinados, deve efectuar-se a história médica pessoal e familiar completa e deve excluir-se a possibilidade de gravidez.
A pressão arterial deve ser medida e deve efectuar-se um exame físico caso seja clinicamente indicado, orientado em função das contra-indicações e advertências (ver “Advertências” nesta secção). A mulher deve ser instruída a ler cuidadosamente o folheto do utilizador e cumprir com os conselhos dados. A frequência e natureza das avaliações periódicas adicionais deve basear-se nas directrizes de prática estabelecidas e adaptadas à mulher individual.

Advertências Gerais
- As mulheres devem ser informadas de que os COCs não protegem contra o HIV (SIDA) ou contra outras infecções sexualmente transmitidas (IST).

- O tabagismo aumenta o risco de efeitos secundários cardiovasculares graves derivados da utilização de COCs.
Este risco aumenta com a idade e com a extensão do tabagismo e é particularmente marcado em mulheres com mais de 35 anos de idade. Todas as mulheres que utilizam COCs devem ser fortemente aconselhadas a não fumarem. Deve considerar- se a utilização de outros métodos de contracepção nas mulheres com mais de 35 anos de idade que fumam.

- Se qualquer um dos factores de risco abaixo estiver presente em qualquer mulher individual, devem ponderar-se os benefícios da contracepção oral combinada contra os possíveis riscos, em cada caso individual, e os mesmos devem ser discutidos com a mulher antes de se iniciar a contracepção oral combinada. Em caso de agravamento, de exacerbação ou de aparecimento pela primeira vez de qualquer uma destas afecções ou factores de risco, a mulher deve ser aconselhada a contactar o seu médico. O médico deve então decidir se se deve descontinuar a utilização dos COCs.

Distúrbios circulatórios
- A utilização de quaisquer COCs acarreta um risco aumentado de tromboembolismo venoso (TEV) em comparação com a não utilização.
O risco adicional de TEV é maior durante o primeiro ano em que a mulher utiliza um COC pela primeira vez. Este risco aumentado é inferior ao risco de TEV associado à gravidez que se estima ser de 60 casos por 100 000 gravidezes. O TEV é fatal em 1-2% dos casos.

- Estudos epidemiológicos.
Em vários estudos epidemiológicos efectuados, descobriu-se que as mulheres que utilizam contraceptivos orais combinados com etinilestradiol, na sua maior parte com uma dose de 30 µg, e com uma progestina como gestagénio, têm um risco aumentado de TEV em comparação com aquelas que utilizam contraceptivos orais combinados que contêm menos de 50 µg de etinilestradiol e a progestina, levonorgestrel.

- No caso dos contraceptivos orais combinados que contêm 30 µg de etinilestradiol combinado com desogestrel ou com gestodeno, em comparação com aqueles que contêm menos de 50 µg de etinilestradiol e levonorgestrel, estimou-se que o risco relativo global de TEV varia entre 1,5 e 2,0.
A incidência de TEV para contraceptivos orais combinados que contêm levonorgestrel com menos de 50 µg de etinilestradiol é de, aproximadamente,20 casos por 100 000 anos mulher de utilização. O impacto do risco relativo no número de casos adicionais seria maior nas mulheres durante o primeiro ano de utilização de um contraceptivo oral combinado, quando o risco de TEV com todos os contraceptivos orais combinados é superior.

- Foram muito raramente comunicadas tromboses noutros vasos sanguíneos, i.e. em veias e artérias hepáticas, mesentéricas, renais ou da retina, em utentes de contraceptivos orais.
Não existe um consenso quanto ao facto destas ocorrências estarem relacionadas com a utilização de COCs.

O risco de desenvolvimento de tromboembolismo venoso aumenta com:
- Idade crescente.
- História familiar positiva (por ex. tromboembolismo venoso em irmãos ou em progenitores numa idade relativamente jovem).
Em caso de suspeita de predisposição hereditária a mulher deve ser referenciada a um especialista antes de decidir se vai utilizar contracepção oral.
- Obesidade (índice de massa corporal acima de 30 kg/m2).
- Imobilização prolongada, uma cirurgia importante, uma cirurgia aos membros inferiores ou trauma importante.
Nestes casos, recomenda-se que o tratamento com contraceptivos orais seja descontinuado (no caso de cirurgia electiva, pelo menos, 4 semanas antes da operação) e só deve ser retomado 2 semanas após remobilização completa.
- Não existe um consenso no que diz respeito ao papel possível das veias varicosas e da tromboflebite superficial no tromboembolismo venoso.

O risco de acontecimentos tromboembólicos arteriais aumenta com:
- idade crescente.
- tabagismo (com uma tabagismo mais acentuado e a idade crescente o risco aumenta mais, especialmente em mulheres com mais de 35 anos de idade)
- dislipoproteinemia
- obesidade (índice de massa corporal acima de 30 kg/m2)
- hipertensão
- doença cardíaca valvular
- fribrilhação auricular
- história familiar positiva (i.e. trombose arterial num irmão ou progenitor numa idade relativamente jovem).

No caso de se suspeitar de uma predisposição hereditária, a mulher deve ser referenciada a um especialista para ser aconselhada antes de tomar uma decisão sobre a utilização de quaisquer contraceptivos hormonais.

Os sintomas de trombose venosa ou arterial podem incluir:
- dor e/ou inchaço unilateral do membro inferior
- dor intensa súbita no peito, independentemente de irradiar ou não para o braço esquerdo
- súbita falta de ar
- início súbito de tosse
- quaisquer cefaleias invulgares, intensas e prolongadas
- súbita perda parcial ou completa da visão
- diplopia;fala arrastada ou afasia
- vertigens
- colapso com ou sem ataque focal
- fraqueza ou dormência muito acentuada que afecta subitamente um lado ou uma parte do corpo
- distúrbios motores
- abdómen agudo.

- A utilização de COCs, em geral, tem sido associada a um aumento do risco de enfarte agudo do miocárdio ou trombose, um risco que é fortemente influenciado pela presença de outros factores de risco (por ex., tabagismo, tensão arterial elevada e idade). Estes acontecimentos ocorrem raramente.

- O aumento do risco de tromboembolismo venoso durante o período de puerpério tem de ser tido em consideração.

- Outras situações clínicas que foram relacionadas com distúrbios circulatórios incluem a diabetes mellitus, o lúpus eritematoso sistémico, a síndrome hemolítica urémica, a doença intestinal inflamatória crónica (doença de Crohn ou colite ulcerosa) e a drepanocitose.

- Um aumento da frequência ou da gravidade das enxaquecas (que pode ser sintoma pródromo de uma doença vascular cerebral) durante a utilização de contraceptivos orais deve levar à consideração de uma descontinuação imediata dos contraceptivos orais.

- Os factores bioquímicos que indicam uma predisposição hereditária ou adquirida para a trombose venosa ou arterial incluem a resistência à proteína C activada (APC), ao mutação do factor V de Leiden, a hiperhomocisteinemia, a deficiência de antitrombina III, a deficiência de proteína C, a deficiência de proteína S, os anticorpos antifosfolipídicos (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpus) e a dislipoproteinemia.

- Ao considerarem-se os riscos/benefícios, o médico deve ter em consideração que um tratamento adequado de uma afecção pode reduzir o risco associado de trombose e que o risco associado à gravidez é mais elevado do que o que está associado à utilização de COCs.

Cancro do colo do útero
- Em alguns estudos epidemiológicos foi comunicado um maior risco de cancro do colo do útero em utentes a longo prazo de COCs, mas não foi ainda suficientemente clarificado até que ponto é que estes dados poderão ser influenciados pelos impactos associados ao comportamento sexual e a outros factores como o vírus do papiloma humano (HPV).

Cancro da mama
- Uma meta-análise feita com 54 estudos epidemiológicos demonstrou que as mulheres que utilizam contraceptivos orais combinados apresentam um risco relativo ligeiramente aumentado (RR=1,24) de lhes ser diagnosticado cancro da mama. Este risco aumentado diminuiu gradualmente durante 10 anos após a cessação da utilização de COCs. Como o cancro da mama é uma doença rara em mulheres com menos de 40 anos de idade, o aumento do número de casos de cancro da mama diagnosticados em utentes actuais e anteriores de COCs é baixo em comparação com o risco de adquirirem cancro da mama durante toda a sua vida.

Tumores hepáticos
- Foram referidos tumores hepáticos benignos e malignos em utentes de COCs.
Estes tumores têm, em casos isolados, levado a hemorragias intra-abdominais com perigo de vida. Um tumor hepático tem de ser considerado como diagnóstico diferencial quando ocorrer dor violenta na parte superior do abdómen, se houver hepatomegalia ou se houverem sinais de hemorragia intra-abdominal em mulheres a tomarem COCs.

Outras afecções
- Mulheres com hipertrigliceridemia, ou com história familiar de tal, podem apresentar um risco aumentado de pancreatite ao tomarem COCs.

- No caso de disfunção aguda ou crónica da função hepática, deve suspender-se a utilização da associação anticonceptiva até as provas da função hepática terem voltado ao normal.
As hormonas esteróides podem ser fracamente metabolizadas nas doentes com uma função hepática alterada.

- As mulheres hiperlipidémicas devem ser cuidadosamente monitorizadas se optarem por utilizar COCs.

- Embora tenham sido comunicados ligeiros aumentos da pressão arterial em muitas mulheres a tomarem COCs, são raros os aumentos clinicamente significativos da pressão arterial.
No caso de se desenvolver hipertensão clínica persistente durante a utilização de COCs, a toma deve ser descontinuada e a hipertensão tratada. A COC pode ser retomada, caso seja apropriado, quando se tiverem obtido valores normotensos com a terapêutica anti-hipertensora.

- Foi comunicado que as seguintes doenças podem ocorrer ou agravarem-se, tanto durante a gravidez como durante a utilização de COCs, mas a evidência de uma relação não é conclusiva: icterícia e/ou prurido relacionado com colestase, aparecimento de cálculos biliares, porfiria, lúpus eritematoso sistémico, síndrome hemolítica urémica, coreia de Sydenham, herpes gestacional, perda de audição devido a otosclerose.

- Os COCs podem ter uma influência na resistência periférica à insulina e na tolerância à glucose.
Portanto, as diabéticas devem ser cuidadosamente monitorizadas durante a utilização de COCs.

- A doença de Crohn e a colite ulcerosa foram associadas à utilização de contraceptivos orais combinados.

- Pode ocorrer cloasma, em particular, em mulheres com uma história clínica de cloasma na gravidez.
As mulheres com tendência para cloasma devem evitar a exposição à luz solar ou a radiação ultravioleta enquanto estiverem a tomar COCs.

- Foram referidos casos de trombose da retina com a utilização de COCs.
Os COCs devem ser descontinuados se houver uma inexplicável perda parcial ou total da visão, desencadeamento de proptose ou diplopia, papiloedema ou lesões vasculares da retina.

- As mulheres que ficam gravemente deprimidas com a utilização de COCs devem descontinuar a utilização e devem ser aconselhadas a utilizarem um método contraceptivo alternativo enquanto se tenta determinar se os sintomas são devidos à preparação de COCs. As mulheres que sofreram anteriormente de episódios de depressão major devem ser cuidadosamente monitorizadas e devem deixar de utilizar COCs se os sintomas de depressão forem reincidentes.

- As preparações herbárias que contêm hipericão (Hypericum perforatum) não devem ser utilizadas enquanto se estiver a tomar a associação anticonceptiva, devido ao risco de diminuição das concentrações plasmáticas e à redução dos efeitos clínicos da associação anticonceptiva.

Eficácia reduzida
- A eficácia dos contraceptivos orais pode ser reduzida no caso de comprimidos que não foram tomados ou vómitos ou utilização concomitante de outros medicamentos.

Controlo reduzido do ciclo
- Podem ocorrer hemorragias irregulares (pequenas perdas de sangue inesperadas ou hemorragias de privação) com todos os contraceptivos orais combinados, especialmente, durante os primeiros meses.
Logo, a avaliação de qualquer hemorragia irregular deve ser considerada após um período de adaptação de, aproximadamente, 3 ciclos.

- Se as irregularidades hemorrágicas persistirem, pode ser necessário considerar a utilização de COCs com um teor hormonal mais elevado.
Se as irregularidades hemorrágicas ocorrerem depois de ciclos anteriores normais, então devem ser tidas em consideração causas não hormonais e há indicação de medidas de diagnóstico adequadas de modo a excluir uma doença maligna ou uma gravidez.

- Ocasionalmente, poderão não ocorrer de todo hemorragias de privação durante o intervalo sem comprimidos.
Se os comprimidos forem tomados de acordo com as instruções descritas na posologia, não é provável que a mulher esteja grávida. Se, contudo, os comprimidos não tiverem sido tomados de acordo com as instruções antes da primeira hemorragia de privação omissa ou no caso de não aparecerem duas hemorragias de privação, deve excluir-se a possibilidade de gravidez antes de se continuar a utilizar o COC.

Gravidez
CONTRAINDICADO
Se ocorrer uma gravidez durante a medicação com a associação medicamentosa, a preparação deve ser imediatamente retirada.
Os dados existentes sobre gravidezes expostas ao gestodeno são demasiado limitados para permitir tirar conclusões em relação aos efeitos negativos do gestodeno na gravidez, saúde do feto ou do neonato. Até agora, não existem dados epidemiológicos relevantes. Os estudos efectuados em animais não indicam haver efeitos prejudiciais, directos ou indirectos, no que respeita à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal.
A maior parte dos estudos epidemiológicos revelaram que não houve um aumento do risco de defeitos congénitos em crianças que nasceram de mulheres que utilizaram COCs antes da gravidez, nem efeitos teratogénicos quando os COCs foram tomados inadvertidamente durante o início da gravidez. Contudo, com base na acção hormonal das substâncias activas, não se pode excluir totalmente a ocorrência de um efeito adverso das substâncias activas no desenvolvimento embrio-fetal.

Aleitamento
CONTRAINDICADO
Os esteróides contraceptivos podem influenciar o aleitamento, pois podem baixar a quantidade e alterar a composição do leite materno. Portanto, a utilização de esteróides contraceptivos, geralmente, não deve ser aconselhada a uma mulher a amamentar até o desmame completo da criança. Pequenas quantidades de esteróides contraceptivos e/ou dos seus metabolitos podem ser excretadas no leite, mas não existem indicações de que isto possa ter algum efeito prejudicial sobre a saúde do bebé.

Sobredosagem
Sintomas
Não foram referidos quaisquer efeitos prejudiciais graves com sobredosagens. Os sintomas que podem surgir associados a uma sobredosagem são: náuseas, vómitos e hemorragia vaginal.

Tratamento
Não existe um antídoto e os tratamentos adicionais devem ser sintomáticos.